支气管哮喘患儿缓解期呼出气一氧化氮水平与肺功能的相关性研究

丁晓燕，丁惠芳

（丹阳市妇幼保健院儿科，江苏 丹阳 212300）

支气管哮喘（bronchial asthma）是一种气道慢性炎症性疾病，通常由多种细胞如嗜酸性粒细胞、T 淋巴细胞、气道上皮细胞等参与，可导致气道高反应性，出现气流受阻、气急、咳嗽等情况发生[1]。近年来，空气环境的变化导致支气管哮喘的发病率呈现快速增长的趋势；有报道称[2]，截止到2020 年，我国哮喘总患病率达到1.24%，以华东地区最为严重。哮喘发病时通常分为急性期、慢性持续期及缓解期，其中缓解期是指患者经治疗后持续一年无喘息、胸闷、气急等症状出现[3]。有研究显示[4]，呼吸道发生炎性反应是哮喘发病的病理基础，而炎性反应的发生可上调诱导型NO 过表达，产生大量NO，导致毛细血管细胞渗出增加继而使上皮细胞脱落或死亡，促使炎症继续加重，长久以往便会对肺功能产生损伤[5]。临床中对于哮喘患者的炎性反应检测多为肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数，但此方法对儿童的肺部伤害较大，且花费较高，对于哮喘缓解期的儿童并不适用[6]。此外，有部分研究[7]发现，儿童的肺功能与呼吸道炎症之间并无明显关系，因此，单纯利用炎性反应指标来检测肺功能并非有效的方案。有学者发现[8]，支气管哮喘患儿的呼出气一氧化氮（FeNO）水平与其表现症状、肺功能等均有明显的关系，可作为一种检测患儿肺功能的指标之一进行深入研究。本研究中，为探究缓解期哮喘患儿的FeNO 水平与肺功能的相关性，同时加入呼吸道炎性反应指标进行联合预测，探寻出高效的预测肺功能损伤的方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年5 月-2021 年3 月丹阳市妇幼保健院收治的处于疾病缓解期的支气管哮喘儿童45 例纳入观察组，选择同期来我院体检的健康儿童45 例纳入对照组。患儿及其家属知情并签署知情同意书。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。观察组纳入标准：①符合支气管哮喘诊断标准，存在肺部哮鸣音；②均处于疾病缓解期。排除标准：①肝肾功能异常患者；②存在心脏病史或心脏功能异常；③存在肺部炎症等呼吸系统疾病；④不配合医护，病例资料不完善患儿。

表1 两组一般资料及FeNO 水平比较（n，）

表1 两组一般资料及FeNO 水平比较（n，）

1.2 方法 FeNO 检测采用无锡市尚沃医疗电子股份有限公司提供的NO 测定仪（Sunvou-CA2122），严格按照FeNO 标准化测定指南与产品说明书对所有纳入儿童进行测定，有专业医师或陪同操作下进行，提供告知儿童及家属测试过程的注意事项，在儿童安静的情况下，先让其深呼吸几次，然后开始呼出气测试，待仪器数值稳定后读取，检测结果以百亿分之单位（pans per billion，ppb）为单位。FEV1、FEV1/FVC检测采用德国耶格医疗肺功能监测仪（Piko-6）（Master Screen PAED）测定，观察组患儿于测定前12 h 禁止使用β2受体激动剂，所有儿童与测定前进行流速和容量定标。EOS、IgE 检测：所有受试者均于入院次日（对照组儿童于体检当日）静脉采血4 ml至EDTA 抗凝试管中，以3000 r/min 转速离心10 min，取上层血浆至3 ml EP 管中，密封并存于-20 ℃环境保存，采用酶联免疫吸附试验法测定EOS、IgE水平。

1.3 统计学分析 本研究所有数据采用SPSS 22.0 进行统计分析，其中计量资料采用（）表示，使用t检验进行分析；计数资料使用（%）表示，采用χ2检验，相关性分析采用Spearman 相关性分析方法进行统计分析，制作ROC 曲线进行指标预测效能评价。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肺功能指标 观察组FEV1、FEV1/FVC 水平均低于对照组，FeNO 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组FEV1、FEV1/FVC 水平比较（）

表2 两组FEV1、FEV1/FVC 水平比较（）

2.2 两组血清学指标EOS、IgE 水平比较 观察组EOS、IgE 均较高，且高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组EOS、IgE 水平比较（）

表3 两组EOS、IgE 水平比较（）

2.3 观察组FeNO 与FEV1、FEV1/FVC 水平相关性分析 Spearman 相关性分析结果可见，FeNO 水平与FEV1、FEV1/FVC 水平均呈现显著性负相关，其中与FEV1（r=-0.652，P＜0.001），FEV1/FVC（r=-0.759，P＜0.001），见图1。

图1 FeNO 与FEV1、FEV1/FVC 水平相关性分析

2.4 观 察 组FeNO 与EOS、IgE 水 平 相 关 性 分 析Spearman 相关性分析结果可见，FeNO 水平与EOS、IgE 水平均呈现显著性正相关，其中与EOS（r=0.748，P＜0.001），IgE（r=0.491，P＜0.001），见图2。

图2 FeNO 与EOS、IgE 水平相关性分析

2.5 FeNO、EOS、IgE 与FEV1/FVC 水平单因素分析 基于FEV1/FVC 的水平高低，将两组对象分为FEV1/FVC＜80%组人数53 例，≥80%组人数37 例。对单因素FeNO、EOS、IgE 分类并赋值后进行单因素分析，结果可见不同FEV1/FVC 水平的患者FeNO、EOS、IgE 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组FeNO、EOS、IgE 单因素分析

2.6 二元Logistic 回归分析 二元Logistic 回归分析结果显示：FeNO、EOS、IgE 均为支气管哮喘患儿的肺功能指标FEV1/FVC 低于80%的危险因素（P＜0.05），其中自变量赋值，FeNO（≥40 ppb=1，＜40 ppb=0）；EOS（≥3.6×109/L=1，＜3.6×109/L=0）；IgE（≥125 IU/ml=1，＜125 IU/ml=0），见表5。

表5 多因素Logistic 回归分析结果

2.7 FeNO、EOS、IgE 的ROC 曲线验证及诊断临界值的确定 基于上述危险因素，建立联合预测因子X=-2.288+1.431×FeNO +1.646×EOS+2.161×IgE，支气管哮喘患儿的肺功能指标FEV1/FVC 低于80%的几率P=ex/（1+ex）。制作筛选出的风险因素及联合预测因子的ROC 曲线，见表6、图3，可见联合预测因子的曲线下面积最大，AUC=0.829。约登指数最大值=0.601，对应的敏感性=0.925，1-特异度=0.324，此时约登指数最大值对应的诊断临界值=-0.385，因此，联合预测因子的诊断值≥-0.385 时，即可预测肺功能指标FEV1/FVC 低于80%。

图3 FeNO、EOS、IgE 及联合因子预测价值的ROC 曲线

表6 ROC 曲线下面积及诊断值

3 讨论

哮喘是一种慢性的气道炎症，长期的炎症导致气道高反应性和气道重塑，最终引起气道的狭窄[9]。病理学观点认为，这种气道狭窄病变在初期是可逆的，而随着炎症的发展，到达中后期时便是不可逆的过程，对哮喘人群尤其是儿童造成严重的危害[10]。临床中，哮喘的初期检测常被人忽略，患者自身和医生仅能通过已有的症状察觉出存在发生哮喘的风险，另一方面，气道炎症在临床中也无常规的检测[11]。有研究表明[12]，多数哮喘患者在出现症状之前就已经有气道炎性反应。多种条件的限制导致了哮喘难以尽早发现和控制，因此，多方位的气道炎症检测对哮喘的预防有着极为重要的意义。

FeNO 作为一种哮喘气道炎性反应标志物，因具有快速、无创、可重复性高等优势，近年来广泛被应用于各类哮喘人群的气道炎症检测[13]。我国支气管哮喘防治指南已将FeNO 列入哮喘气道炎症的无创标志物[14]。国外多项研究均已证实，哮喘患者的FeNO 与气道炎症有着明显的相关性，同时哮喘患者的FeNO 水平显著高于健康人群[15，16]。但气道炎症的检测结果，并不能完全反映出哮喘患者的肺功能状况[17]。有研究显示[18]，存在少数肺功能指标均正常的无症状哮喘患者，气道炎性反应仍然存在，由此可见，根据哮喘患儿的FeNO 水平评价肺功能的损伤并不完全可行。

基于上述观点，本研究为验证哮喘患儿的FeNO 水平与肺功能损伤是否存在一定的相关性，选取了45 例缓解期支气管哮喘儿童和45 例健康儿童进行各指标对比，同时引入气道炎性指标EOS、IgE 进行联合分析。结果显示，在排除年龄、性别等的干扰后，观察组患儿的FeNO 及EOS、IgE 水平高于对照组儿童，而肺功能指标FEV1、FEV1/FVC 水平低于对照组儿童，初步判定FeNO 及EOS、IgE 水平与哮喘患儿的肺功能存在显著负相关关系。EOS、IgE 水平是判断支气管哮喘患者气道炎症的一个可靠指标，有研究显示[19，20]，其水平的显著升高表明患者哮喘病灶的加重。文中经Spearman 相关性分析结果可见，FeNO 水平与FEV1、FEV1/FVC 水平均呈现显著性负相关，相关性系数分别为-0.652 和-0.759，与EOS、IgE 水平均呈现显著性正相关，相关性系数分别为0.748 和0.491。进一步结果显示，FeNO（OR=4.183，95%CI：1.375～12.723）、EOS（OR=5.187，95%CI：1.722～15.623）、IgE（OR=8.683，95%CI：2.753～27.384）均为支气管哮喘患儿的肺功能指标FEV1/FVC 低于80%的危险因素。基于对这3 种炎性指标的回归分析，建立联合预测因子X=-2.288+1.431×FeNO +1.646×EOS+2.161×IgE，支气管哮喘患儿的肺功能指标FEV1/FVC 低于80%的几率P=ex/（1+ex）。为验证其预测价值，制作出FeNO、EOS、IgE 及联合因子的ROC 曲线，最终可见联合预测因子的曲线下面积最大，AUC=0.829。约登指数最大值=0.601，对应的敏感性=0.925，1-特异度=0.324，此时约登指数最大值对应的诊断临界值=-0.385，因此，当联合预测因子的诊断值≥-0.385 时，即可预测肺功能指标FEV1/FVC 低于80%，即肺功能发生损伤。

综上所述，支气管哮喘缓解期患儿的FeNO 水平与其肺功能发生损伤存在密切相关，随着FeNO水平的升高，肺功能损伤可能越严重。但联合应用EOS、IgE 水平进行检测，可进一步提高肺功能损伤的预防几率，因此，建议医护、患儿及其家属可根据以上结果在早期进行有效的防范与干预，进而减少肺功能损伤的发生，进一步减轻哮喘程度，提高患者生活质量。