强化阿托伐他汀联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的疗效及安全性

李雪粉 陈文武

1.郑州市第二人民医院 神经内科，河南 郑州 450000；2.河南大学第一附属医院 神经内科，河南 开封475000

脑卒中是我国致残率很高的一大类疾病，分为 缺血性脑卒中和出血性脑卒中。其中，急性缺血性脑卒中是一种常见的卒中类型，是由于脑部血液循环障碍引起的脑组织缺血缺氧性坏死［1］。对病情尽早地进行诊疗可明显改善其预后［2］。在临床工作中，对于发病4.5 h 内的急性缺血性脑卒中患者，阿替普酶静脉溶栓已成为首选的治疗方案，然而我们发现溶栓后他汀类药物的用量用法不尽相同。本研究分析了急性缺血性脑卒中患者中进行静脉溶栓后给予不同剂量阿托伐他汀治疗后的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取郑州市第二人民医院神经内科2019 年1月至2020 年1 月收住院的急性缺血性脑卒中患者中符合阿替普酶静脉溶栓标准的患者共126 例，其中27 例拒绝行静脉溶栓治疗（7 例高龄，11 例经济条件差，9 例不愿意承担出血风险），余99 例（男50例，女49 例）随机分为观察组和对照组。观察组男25 例、女25 例，对照组男25 例、女24 例，年龄均在45～59 岁。

1.2 入组标准

①入组患者的诊断通过病史、症状、体征及影像学表现，均符合急性缺血性脑卒中的诊断标准［3］；②年龄40～60 岁；③美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分4～20 分，有明显的神经功能缺损症状；④发病到入院时间不超过4.5 h，均接受阿替普酶静脉溶栓治疗；⑤患者均为首次患急性缺血性脑卒中；⑥既往均无药物过敏史，无他汀类药物应用禁忌证；⑦入组患者或家属经沟通后，均为自愿参与研究，均签署知情同意书，并通过郑州市第二人民医院伦理委员会同意。

1.3 排除标准

阿替普酶静脉溶栓的排除标准：①既往患有出血性脑卒中患者；②严重心脏及大血管疾病患者；③多脏器功能不全患者；④恶性肿瘤患者；⑤凝血功能障碍患者。

1.4 治疗方法

将入组患者随机分为两组。对照组49 例，给予阿替普酶静脉溶栓治疗：阿替普酶（0.9 mg／kg）10%静脉注射1 min，剩余90% 静脉滴注1 h。然后给予口服阿托伐他汀（辉瑞公司，20 mg／片）20 mg／d，口服14 d。静脉溶栓24 h 后给予缺血性脑卒中的基础用药，即口服抗血小板聚集药物，改善循环药物等。观察组50 例，用相同方法静脉溶栓后，给予阿托伐他汀40 mg／ d，口服14 d，静脉溶栓24 h 后给予缺血性脑卒中的基础用药。14 d 后两组患者均口服阿托伐他汀20 mg／d，共90 d。两组患者均未进一步行血管内介入治疗。

1.5 观察指标

①所有患者均记录入院时及治疗14、90 d 的NIHSS 评分，NIHSS 评分越高，表示患者的神经功能损伤越重；②所有患者均记录入院时及治疗14、90 d的改良Rankin 量表（mRS），mRS 评分越低，表示患者临床预后良好；③所有患者均记录入院时及治疗14、90 d 时的血清总胆固醇水平；④统计两组患者不良反应（出血、恶心、头痛、眩晕、关节疼痛、转氨酶升高等）的发生率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线情况比较

两组患者年龄、治疗前NIHSS 评分相比较均无显著差异（P＞0.05）。性别、高血压病、糖尿病、脑梗死病因分型比较均无显著差异（P＞0.05）。

2.2 治疗前后两组患者NIHSS 评分的比较

观察组患者治疗后14、90 d NIHSS 评分较治疗前均有改善（t＝27.732，P＜0.05；t＝27.130，P＜0.05），对照组患者治疗后14、90 d NIHSS 评分较治疗前均有改善（t＝19.057，P＜0.05；t＝21.044，P＜0.05）。观察组患者与对照组患者相比，治疗前NIHSS 评分无差异（t＝0.396，P＞0.05），治疗后14、90 d NIHSS 评分改善显著（t＝4.988，P＜0.05；t＝8.201，P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS 评分的比较（分，）

表1 两组治疗前后NIHSS 评分的比较（分，）

a 与治疗前比较，P ＜0.05；b 与对照组比较，P ＜0.05；c 与治疗14 d 比较，P＜0.05。

2.3 治疗前后两组患者mRS 评分的比较

观察组患者治疗后14、90 d mRS 评分较治疗前均有改善（t＝35.880，P＜0.05；t＝34.293，P＜0.05），对照组患者治疗后14、90 d mRS 评分较治疗前均有改善（t＝14.220，P＜0.05；t＝14.375，P＜0.05）。观察组患者与对照组患者相比，治疗前mRS 评分无差异（t＝0.874，P＞0.05），治疗后14、90 d mRS 评分改善显著（t＝6.293，P＜0.05；t＝7.559，P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后mRS 评分的比较（分，）

表2 两组治疗前后mRS 评分的比较（分，）

a 与治疗前比较，P ＜0.05；b 与对照组比较，P＜0.05；与治疗14 d 比较，P ＜0.05。

2.4 治疗前后两组患者血清中总胆固醇的比较

观察组患者治疗后14、90 d 时血清中总胆固醇水平较治疗前改善（t＝10.812，P＜0.05；t＝14.870，P＜0.05），对照组患者治疗后14、90 d 血清中总胆固醇较治疗前亦有改善（t＝7.261，P＜0.05；t＝11.061，P＜0.05）。观察组患者与对照组患者相比，治疗前血清中总胆固醇水平无差异（t＝0.279，P＞0.05），治疗后14、90 d 血清中总胆固醇水平改善显著（t＝1.564，P＜0.05；t＝3.233，P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清中总胆固醇的比较（mmol／L，）

表3 两组治疗前后血清中总胆固醇的比较（mmol／L，）

a 与治疗前比较，P ＜0.05；b 与对照组比较，P＜0.05；与治疗14 d 比较，P ＜0.05。

2.5 不良反应

两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经对症治疗后不良反应均缓解。治疗期间无再发脑卒中。

3 讨论

阿替普酶静脉溶栓治疗是目前治疗急性缺血性脑卒中明确有效的方法之一，极大地改善了患者的功能预后［4］。然而溶栓后部分患者的血管会发生再闭塞，从而导致患者溶栓后早期神经功能的恶化［5］。因此，如何提高溶栓效率，开通血管，改善患者的预后一直是临床上亟待解决的问题。他汀类药物除了起到调节血脂、稳定斑块的作用外，还具有抗炎、抗氧化、保护血管内皮细胞等多种功能［6］。然而，关于急性缺血性脑卒中，强化阿托伐他汀联合阿替普酶静脉溶栓治疗的研究较少，本研究发现强化阿托伐他汀治疗比标准剂量的他汀治疗，对急性缺血性脑卒中患者的预后改善明显。

本研究发现，强化阿托伐他汀治疗比标准剂量（20 mg／d）的他汀治疗，14 d 及90 d 的NIHSS 评分和mRS 评分观察组均较对照组明显降低，神经功能改善更加显著，不良反应并不增加。在调节血脂方面，阿托伐他汀钙主要作用于总胆固醇，故本研究对两组患者治疗前后血清中总胆固醇的水平进行分析，发现强化他汀对调节总胆固醇代谢疗效更加显著。

相关临床试验证实，他汀类药物可减少缺血性卒中事件的发生［7］，改善卒中患者的神经功能转归，且作用强度与药物剂量有关［8］。研究发现，基质金属蛋白酶参与脑卒中血栓形成，并参与脑卒中后继发脑损伤的发病过程。静脉溶栓后强化他汀治疗效果显著，除了与其降脂及抗炎作用相关外，还可能与强化他汀能够有效降低血液中基质金属蛋白酶，从而抑制血栓形成，减轻脑损伤有关［9］。详细机制需进一步探索。

综上，对于急性缺血性脑卒中患者，4.5 h 内接受阿替普酶静脉溶栓后，给予强化他汀治疗可明显改善患者的功能预后。