中青年冠心病患者中血清尿酸水平与冠状动脉狭窄程度的关系：一项单中心回顾性研究
2022-01-09李子文蔺雅娟樊瑞夏云龙杨晓蕾
李子文 蔺雅娟 樊瑞 夏云龙 杨晓蕾
(大连医科大学附属第一医院心内科，辽宁 大连116011)
冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是全球死亡的主要原因，在亚洲国家，它的发病率和死亡率高于西方国家[1-2]。既往的流行病学数据大多来自老年人(>65岁)，但由于肥胖以及不良生活方式，导致CHD的发病率在中青年患者中迅速增长[3]，Framingham心脏研究曾报告了<55岁患者的心肌梗死(myocardial infarction，MI)10年发病率，男性为51.1/1 000，女性为7.4/1 000[4]，然而对于≤65岁的中青年患者CHD和MI的文献是不足的。并且MI的后果可能是毁灭性的，尤其对中青年患者，因为它对患者的心理、工作能力和社会经济负担有更大的潜在影响。既往研究指出年轻和年长MI患者之间存在的差异，与老年MI患者相比，年轻MI患者的男性占比更大，吸烟率、高脂血症发生率更高，CHD、糖尿病和高血压病史的发生率更低，并且该类患者的预后相对老年患者更好[5-8]，所以对该类CHD患者的危险因素评估势在必行。
尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，大部分经肾脏排出体外。当体内尿酸生产过剩或排泄不足时将会引起高尿酸血症，一般认为血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平：男性≥420 μmol/L(7 mg/dL)、女性≥360 μmol/L(6 mg/dL)为高尿酸血症。近年来研究发现高尿酸血症还可能与高血压、CHD等心血管疾病等的发生发展密切相关[9-11]，在中国CHD为心血管疾病发病率及死亡率高的主要病因[12]。高尿酸血症被广泛认为是一种独立的风险因素，对CHD有因果关系[13-16]。相反，一些报道[17]对SUA和CHD之间的直接积极关系产生了怀疑，因为它与许多传统的CHD危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖和高脂血症[18-20]等密切相关，所以认为SUA对于CHD更可能是一种间接关系或旁观者。因此，SUA在一般CHD人群中的作用尚未达成共识，而在中青年患者中则研究更少。在本研究中，探讨了中国中青年(≤65岁)CHD人群中SUA水平与冠状动脉狭窄程度之间的流行病学联系。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性观察性研究，连续纳入了2010年1月—2020年6月于大连医科大学附属第一医院就诊的20～65岁CHD患者(n=8 644)，所有纳入的患者均符合CHD诊断标准：(1)心绞痛或MI发作症状；(2)心电图示心肌缺血改变；(3)冠状动脉造影示左主干、左前降支、左回旋支或右冠状动脉存在狭窄。排除无SUA检验值的患者。为了更清晰探讨SUA与CHD之间的关系，进一步排除合并有高血压、糖尿病、慢性肾功能不全、痛风、心力衰竭以及肿瘤等可能影响SUA水平的患者，最终3 957例中青年CHD患者被纳入研究，根据冠状动脉造影结果分为重度狭窄组(n=1 016)和轻中度狭窄组(n=2 941)。
1.2 收集资料
患者一般资料、冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)记录、实验室检查结果，如SUA、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、总胆固醇、甘油三酯、血糖、血清肌酐等从病历系统收集，对于SUA、血清肌酐等数值选取行冠状动脉造影和介入手术之前的检验数值，患者均已签署知情同意书且研究已通过医院伦理委员会审核，以上资料均来源于大连医科大学病历系统。
1.3 临床定义
入组患者均常规进行冠状动脉造影，由该院经验丰富的介入心脏病医师采用Seldinger法穿刺桡动脉或者股动脉并采用Judkins法行左、右冠状动脉造影。应用目测法分别对左主干、左前降支，左回旋支、右冠状动脉及其分支血管的狭窄程度进行评估分析。轻中度狭窄主要是指患者3支冠状动脉，有1支或者多支出现了狭窄，其狭窄的最大直径≤75%。重度狭窄被定义为至少有1支冠状动脉狭窄>75%。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。计量资料符合正态分布的描述为平均值±标准差，组间比较采用Student’sttest；非正态分布计量资料描述为中位数(四分位数间距)，组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney U检验)；计数资料以n(%)表示，比较采用卡方检验或Fisher确切概率检验。相关性分析采用Spearman相关性分析，单因素及多因素logistic回归分析用来探讨相关危险因素，并根据OR值预测疾病发生的概率，ROC曲线用于评价预测价值。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 重度狭窄组与轻中度狭窄组一般资料统计分析
本研究共纳入了3 957例，其中重度狭窄组共1 016例，轻中度狭窄组共2 941例。两组间基线资料的比较如表1所示，重度狭窄组与轻中度狭窄组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、SUA、空腹血糖、肌酐、肌酸激酶、肌钙蛋白I和HDL-C等指标间差异具有统计学意义(P<0.01)。Spearman相关分析显示(表2)，冠状动脉狭窄程度与SUA水平呈正相关(r=0.129)，且差异有统计学意义(P<0.001)。
表1 重度狭窄组与轻中度狭窄组一般资料统计分析
表2 冠状动脉狭窄程度与各危险因素之间相关性分析
2.2 冠状动脉重度狭窄与各危险因素的logistic回归分析
将SUA四分位分别为Q1(SUA≤286 μmol/L)、Q2(286 μmol/L
表3 二元logistic回归分析冠状动脉狭窄程度与SUA四分位相关风险[OR(95%CI)]
2.3 不同年龄段患者冠状动脉血管狭窄与SUA水平ROC曲线下面积分析
为了更好地体现SUA预测中青年CHD患者冠状动脉血管重度狭窄风险的准确性，将该类CHD患者根据年龄分为4层，分别为20～35岁，36～45岁，46～55岁，56～65岁，如图1(A～D)。其中在20～35岁中，SUA水平对CHD患者冠状动脉重度狭窄的预测价值最好，如表4所示。
图1 各年龄亚组中SUA对冠状动脉狭窄预测价值ROC
表4 各年龄亚组ROC曲线参数
2.4 35岁以下亚组分析
以SUA≤422.5 μmol/L及SUA>422.5 μmol/L对该年龄组患者进行分组，其基线资料分析如表5所示，两组只有肌酐水平和冠状动脉重度狭窄之间存在显著差异。二元logistic单因素分析(Model 1)显示，与SUA≤422.5 μmol/L相比，SUA>422.5 μmol/L的患者冠状动脉重度狭窄风险增加4.8倍；Model 2校正年龄、吸烟史和饮酒史后，相比SUA≤422.5 μmol/L，SUA>422.5 μmol/L冠状动脉重度狭窄风险为5.035倍；Model 3在Model 2的基础上继续校正LDL-C、HDL-C、总胆固醇、甘油三酯、肌酐及空腹血糖、BMI等混杂因素，SUA>422.5 μmol/L为SUA≤422.5 μmol/L冠状动脉重度狭窄风险5.8倍(表6)。
表5 35岁以下患者的基线资料分析
表6 20～35岁CHD患者与冠状动脉血管狭窄程度二元logistic回归分析
3 讨论
尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，既往研究发现高尿酸血症与高血压、糖尿病和代谢综合征等多种疾病密切相关[11，21]，但由于SUA与其他常规心血管危险因素(如吸烟、饮酒、肥胖、绝经状态和利尿剂应用等)之间有很强的相关性以及SUA本身的抗氧化能力，使得SUA与心血管疾病之间的关系错综复杂。本研究为了更好地探究SUA水平在中青年CHD患者中的影响，选用了65岁及以下中青年CHD患者(排除高血压、糖尿病、心力衰竭和痛风等影响SUA水平的疾病)人群，探讨该年龄段CHD人群SUA水平与冠状动脉狭窄程度间关系。本研究主要得出以下几点结论：(1)研究纳入20～65岁人群并排除了多种可能影响SUA水平的疾病因素后，发现SUA与入院后冠状动脉重度狭窄之间显著相关；(2)当对年龄进行分层后，在20～35岁CHD人群中，SUA水平增高可能对重度冠状动脉狭窄具有较高预测价值，且SUA>422.5 μmol/L的冠状动脉重度狭窄风险是SUA≤422.5 μmol/L的5.8倍。
尽管目前SUA参与CHD的发病机制未完全阐明，但越来越多的人群流行病学研究发现SUA是CHD的独立危险因素[22-24]，高尿酸血症可能引起CHD患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率和心源性猝死率显著升高[25-28]。Kleber等[25]的研究发现SUA水平每增加1 mg/dL，心血管疾病死亡风险增加77%(HR=1.77，95%CI1.12～2.81)，心源性猝死风险增加1.4倍(HR=2.41，95%CI1.16～5.00)。此外，高尿酸血症还可能影响CHD患者PCI或冠状动脉搭桥术后预后及不良事件发生率。Lim等[29]对台湾地区的PCI术后患者进行随访发现高尿酸水平组[(7.20±2.39)mg/dL] 心血管疾病死亡率增加6.45倍(HR=6.45，95%CI2.52～16.55)；Shi等[30]研究认为冠状动脉搭桥术后高尿酸血症患者较SUA正常患者预后差，心血管不良事件发生风险增加70%(HR=1.70，P=0.01)，死亡率增加1.4倍(HR=2.42，P=0.004)。Lin等[31]选取了8 047例痛风患者进行别嘌醇(HR=0.28，95%CI0.12～0.63，P<0.05)、苯马溴隆(HR=0.46，95%CI0.34～0.60，P<0.001)等降尿酸治疗后发现较高剂量降尿酸药物可以显著降低CHD风险，这可能与降尿酸治疗抑制黄嘌呤氧化酶、改善内皮功能和减少氧化应激反应等有关[32]。
虽然CHD的流行病学数据大多来自老年人(>65岁)，但其发病率在中国中青年人群中迅速增长[3，33]。已知有各种危险因素与冠状动脉疾病的发病和发展有关。然而，在不同年龄段的人中，它们的贡献各不相同[34-35]。随着SUA在CHD中的研究逐渐增多，SUA是否在不同年龄段CHD发展中发挥独立因果作用的争论越来越多。最近几项关于SUA与中青年CHD的关系研究提供了相互矛盾的结果。在一项早发型CHD(Early-onset CAD，EOCAD)，年龄<45岁的患者研究中发现，SUA水平与血压、血脂显著相关，较高的SUA水平可能在心脏功能障碍和EOCAD的严重程度中起到重要作用[27]。Zand等[36]的研究仅涉及245例EOCAD患者和228例正常冠状动脉受试者，他们发现SUA与EOCAD的存在显著相关，但它不是EOCAD的独立危险因素。Tian等[37]在研究中指出EOCAD组SUA水平显著高于对照组并且是EOCAD的独立危险因素(OR=1.100，95%CI1.022～1.185)，且3支血管病变的早发性心肌梗死患者的SUA 水平高于1支或2支血管病变的患者。并且EOCAD 高尿酸血症患者的Gensini评分高于无高尿酸血症的患者，表明SUA水平与EOCAD的存在和严重程度相关，这说明SUA可能参与EOCAD 的进展。在这项回顾性研究中，评估了3 957例65岁及以下CHD患者中SUA与冠状动脉狭窄程度之间的关系，并检测出了阳性结果，通过二元logistics回归分析清楚地表明，随着SUA水平的升高，重度冠状动脉狭窄的发生风险显著增高。
目前对于高尿酸血症与CHD发生及其不良预后的机制有以下理论及假说：(1)当尿酸进入内皮细胞及平滑肌细胞或经细胞内嘌呤代谢产生时，尿酸从抗氧化剂转化为氧化增强剂，且对内皮细胞的氧化应激损伤大于细胞外抗氧化作用[38]。(2)尿酸晶体通过促进趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1、炎症因子如白介素-1、白介素-6等的释放介导炎症反应，或促进缩血管因子如内皮素-1、血管紧张素-2等释放，此外缺血损伤的细胞释放尿酸激活免疫系统如树突状细胞等引起局部炎症反应[39]，从而介导冠状动脉病变。(3)尿酸可以通过增加精氨酸酶活性、抑制一氧化氮合成酶磷酸化从而影响一氧化氮生物利用度，影响冠状动脉舒缩及内皮细胞功能，且血尿酸可促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统，介导血管平滑肌细胞增生[39-41]。
另外，本研究是单中心回顾性研究，研究结果基于横断面数据，并且仅在首次入院时测量了SUA，不能肯定地推断出SUA与冠状动脉狭窄程度发展之间的时间关联，因此以上研究结论还需要在多中心、前瞻性、随机对照研究中进行验证。
综上所述，研究发现SUA与中青年CHD患者重度冠状动脉狭窄显著相关，特别是在20～35岁CHD人群中，尿酸水平增高可能与重度冠状动脉狭窄风险具有更高相关性及预测性。这些发现可能有助于了解中青年CHD患者的发病机制和预测其进展，并可能有助于进一步预防该疾病。
