动脉型肺动脉高压的危险分层评估工具及其临床应用

尹丽丹 陈小玲 陈玉成

(四川大学华西医院心内科，四川 成都610041)

动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是肺动脉高压的第一大类[1]。靶向药物显著改善了PAH患者的临床症状和预后，但其仍是一个不断进展、危及生命的疾病。在PAH起始治疗及随访中进行充分的危险分层评估，有助于治疗方案的选择及调整，实现治疗策略的个性化和优化。目前用于PAH危险分层的评估工具众多，现重点关注PAH危险分层评估主要工具及其临床应用，以及发展趋势和最新进展。

1 PAH危险评估常用参数

PAH危险分层所采用的参数多为PAH预后相关因素，如一般人口学特征、心功能分级、运动能力、生物学标志物、血流动力学和影像学等。

1.1 一般人口学特征

PAH在女性中更多见，这一点在遗传性PAH (heritable PAH，HPAH)、结缔组织病相关的PAH (PAH associated with connective tissue disease，CTD-PAH)中表现更为突出，但女性患者总体预后优于男性[2]。年龄也是PAH患者的危险因素之一，特发性肺动脉高压 (idiopathic PAH，IPAH)在老年人中的患病率不断增加，IPAH患者的5年存活率随着年龄的增长逐渐下降[3]。同样的，COMPERA研究[4]中也发现年龄>65岁者预后更差。在众多合并症中，缺血性心脏病和肾功能不全是影响预后的独立危险因素[3]。尽管BMPR2基因突变的PAH患者发病年龄小，但其血流动力学异常更加明显，死亡或移植风险更大[5]。在病因学方面，系统性硬化相关的PAH远较其他CTD-PAH或IPAH预后差[6]；Le Pavec等[7]也指出门脉性肺动脉高压(portopulmonary hypertension，PPHTN)所致PAH尤其是有肝硬化者预后差。

1.2 心功能分级及运动能力

除了一般人口学特征外，世界卫生组织心功能分级(World Health Organization functional class，WHO-FC)和运动能力的评估在PAH危险分层中也有重要价值。WHO-FC是评估心功能受损程度的临床方法，前期研究证实WHO-FC为Ⅳ级的PAH患者预后明显更差[8]。虽然WHO-FC评估简便易行，但其评估受到患者主观感受影响。采用6分钟步行试验(six-minute walking test，6MWT)评估运动能力似乎更为客观，6MWT>440 m的患者预后更佳[8]。运动能力评估还可使用心肺运动试验，其参数如氧耗峰值、通气效率等都与PAH患者预后相关[9]，但介于心肺运动试验实施需专业人员、设备以及考虑患者经济状况等因素，其在PAH患者运动能力评估方面并不及6MWT应用广泛。

1.3 生物学标志物

某些生物学指标也可反映PAH患者预后情况。如血浆尿酸[10]、炎症及代谢相关因子、红细胞分布宽度[11]、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP) 或N末端脑钠肽前体(N-terminal proBNP，NT-proBNP)等生物学指标。而BNP或NT-proBNP在PAH危险分层评估中应用最广泛。BNP是反映心脏功能的重要指标，前期研究证实血清BNP水平是有效的PAH风险评估指标[1，12]。

1.4 血流动力学评估

右心导管检查是诊断PAH的必要手段，可实时测量右房、右室和肺动脉等部位的压力。同时右房压(right atrial pressure，RAP)、心脏指数(cardiac index，CI)以及混合静脉血氧饱和度(mixed venous oxygen saturation，SvO2)等指标与PAH患者死亡率相关[13]。相较于基线而言，治疗后复查的血流动力学指标与患者预后更为相关，RAP及搏出量指数更是死亡或肺移植的独立危险因素[14]。

1.5 右心影像学评估

除有创的右心导管检查外，无创的右心影像学评估也是PAH疾病诊断和监测的重要工具，其中以超声心动图和心脏磁共振为主。

超声心动图是PAH初筛的重要工具。基于超声的右心功能评估参数，如右房及右室面积、离心指数等与PAH患者临床结局显著相关[15]。尽管超声心动图具有经济、方便等优势，但其受声窗限制，对扩大的右心和心外结构评价困难，这些缺点限制了其在PAH右心评估中的应用价值。心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)具有高空间分辨率、多序列、一站式和多参数综合评价等优势，是无创心脏结构与功能评估的“金标准”，还可无创提供心肌组织特征学评价[16]。先前研究证实CMR评估的右心结构、功能以及组织特征学等指标都与PAH疾病的严重程度及预后显著相关[17-18]。

2 PAH危险分层评估工具

2.1 美国国立卫生研究院生存预测公式

美国国立卫生研究院(NIH)生存预测公式源于NIH的IPAH注册研究[13]，根据血流动力学参数进行生存预测：P(t) = [H(t)]A(x，y，z )，[H(t)=0.88-0.14t+0.01t2，t=1，2或3年；A(x，y，z)=e(0.007 325x+0.052 6y-0.327 5z)，x=mPAP(平均肺动脉压)，y=RAP，z =CI]。该公式是首个对PAH生存率进行预估的工具。PAH靶向药物的发展显著改善了患者预后，故Thenappan等[19]验证该公式发现原始NIH公式低估了PAH患者的存活率，并提出新的计算方法：P(t)=5e-A(x，y，z)t[血管扩张试验阴性者：A(x，y，z)=e(-1.270-0.014 8x+0.040 2y-0.361z)；血管扩张试验阳性者：A(x，y，z)=e(-3.012-0.014 8x+0.040 2y-0.361z)。x=mPAP，y=RAP，z=CI；t=1，2或3年]。新、旧版NIH公式不足之处在于仅考虑了血流动力学指标，未参考其他影响PAH预后因素，临床应用操作难度大，不适用于未进行心导管检查者。

2.2 REVEAL风险评分量表

REVEAL 风险评分量表源于美国PAH早期评估及长期管理注册研究[8]。 REVEAL风险评分量表1.0版共涉及12项参数，根据分值可将患者分为5个风险类别 (表1)，分数越高者1年存活率越低。REVEAL风险评估量表的内部及外部验证都证实了其对PAH患者1年生存率的预测价值[20-21]。近来研究发现6个月内的全因入院和估算肾小球滤过率水平也与PAH死亡风险相关[22-23]。故REVEAL 2.0加入6个月内的全因入院以及估算肾小球滤过率两项，并重新评估了量表中某些变量的切点值。虽然REVEAL 2.0较1.0并未明显提高风险预测能力，但其较COMPERA、FPHR研究中的风险评估工具有更好的预后预测能力[24]。REVEAL量表参数众多，为了迎合临床使用出现了简化版——REVEAL Lite 2[25]，采用6个无创参数进行危险评估(表1)。简化版与REVEAL 2.0对PAH患者1年死亡率预测能力相仿，临床应用更加便捷。 总体而言，REVEAL量表所需参数范围广、项目多，不利于快速危险评估。虽然REVEAL 2.0以及REVEAL Lite 2都对患者进行了低、中和高危分级，但该方法如何应用于指导治疗尚未可知[26]。

表1 REVEAL风险评分量表1.0、2.0以及Lite 2

2.3 2015年ESC/ERS危险分层评估工具

2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)的肺动脉高压指南[1]推荐了一种更为灵活的风险评估方法 (表2)。根据预期1年死亡率将患者分为：低危(<5%)、中危(5%～10%)和高危(>10%)。并将维持或达低危作为PAH患者治疗目标。此工具风险评估取决于所能获得的参数，并未要求满足所有。但其未规定具体如何进行危险分层，故而衍生了更加简洁易行的工具。

表2 2015 ESC/ERS危险分层评估工具

瑞典 PAH注册研究(SPAHR)[27]选用WHO-FC、6MWT、NT-proBNP、超声影像和血流动力学指标，将低、中和高危分别赋值1、2和3，计算上述指标的赋值总和四舍五入得到的整数为具体危险分层级别。该研究不仅外部验证了2015 ESC/ERS危险分层工具在基线和随访时对患者死亡风险的预测价值，同时还指出随访时达低危者1年的生存率与维持低危者相似(98% vs 100%)，证实了以维持或达到低危为治疗目标的合理性。而COMPERA研究[28]中则进一步进行简化，使用WHO-FC、6MWT、BNP/NT-proBNP、RAP、SvO2及CI共6项指标进行危险分层评估，该工具同样显示出了良好的死亡风险预测价值，低、中和高危1年生存率分别为96.5%、91.8%和72.4%。同时治疗后危险分层的好转有利于降低死亡风险。简化的危险分层工具在实际临床应用中更具有可操作性，有更大的应用前景。

但患者需满足多少低危标准才是真正低危状态？FPHN注册研究[29](法国有创危险分层法)对此做出了回答。该研究分析了满足如下4项低危标准的预后价值：(1)WHO-FC Ⅰ/Ⅱ；(2) 6MWT>440 m；(3)RAP<8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；(4)CI≥2.5 L/(min·m2)。发现满足低危条数越多预后越好。该研究也分析了非侵入性指标(WHO-FC、6MWT和NT-proBNP)的预后预测价值，即法国无创危险分层法。随访时3项指标全达低危者5年免移植生存率为97%。COMPERA注册研究[30]还验证了法国无创分层法，发现该方法较COMPERA研究的均分法更能区分出具有良好预后(95%～97%的5年免移植生存率)的PAH患者。因此，2018年肺动脉高压科隆会议推荐随访时采用三个无创指标进行评估。三个指标全为低危即为低危，全为高危即为高危，其他为中危[31]。

2021年中国肺动脉高压指南[32]采用第六届世界肺动脉高压大会[33]所推荐的简化危险分层量表(表3)。与SPAHR、COMPERA和FPHN的危险分层评估法的差异之处在于该法对相关指标进行分类，并且危险分层标准也不同，但目前其临床应用经验有限。

表3 中国2021年肺动脉高压指南——成人PAH危险分层

此外，Dardi等[34]报道了上述危险分层简化版(表4)，并在整体肺动脉高压人群以及HPAH/IPAH、CTD-PAH和先天性心血管病相关PAH三个不同病因群中进行验证，简化版危险分层也能准确估计患者的1年死亡率。

表4 简化版危险分层

2.4 其他危险分层评估工具

除了上述成熟的工具外，尚有临床研究致力于探究新的危险分层工具。基于右心功能在PAH患者预后中的关键作用，将无创右心功能评估纳入PAH风险评估中的尝试越来越多。如Lewis等[35]使用基于CMR的右心参数对PAH患者进行危险分层评估，右室收缩末期容积和右室射血分数可用于危险分层评估，并可进一步提升REVEAL 2.0 或法国无创分层方法对1年死亡风险的预测能力。此外Liu等[36]发现超声心动图测量右室射血分数>26.39%者更可能处于COMPERA法评估的低危状态。本团队发现CMR测量的右室离心指数不仅有诊断价值，还可进一步评估COMPERA研究危险分层法中危患者的预后风险[37]。

3 各个危险分层评估工具的优劣

目前尚无一个完美的危险分层工具，各个工具都具有一定优缺点，现将其整理如下(表5)。

表5 危险分层评估工具的优缺点比较

4 PAH危险分层工具的发展趋势和最新进展

PAH危险分层工具从繁复冗杂不断向精简有效演进，未来包含临床、血清学、血流动力学、右心影像学甚至是基因背景等多维度参数的风险评估模型，将有助于PAH患者制订更加精准和个体化的治疗方案，评价药物治疗反应及预后，以获得最大治疗效果。PAH作为一类慢性疾病，强调对疾病全程管理和动态化随访，这主要依靠对患者危险分层评估。故而对更加便捷准确、无创的危险分层工具的开发势在必行。近年来，人们发现无创影像学评估的右心功能可很好地反映疾病的严重程度及预后[38-39]，右心功能在靶向药物治疗效果评估中也有重要价值[40]。故以预后为导向的危险分层工具应当更多纳入右心影像学参数。虽然这方面研究尚处于萌芽阶段，但基于目前趋势，未来结合临床指标及影像学参数的危险分层工具值得期待。

5 总结

PAH危险分层工具众多，中国肺动脉高压指南都推荐使用表3的6项指标(WHO-FC、6MWT、BNP/NT-proBNP、RAP、SvO2和CI)量表，但其具体临床应用经验尚不足，有待进一步研究观察。已确定的是，对初诊的PAH患者，应尽可能进行全面综合的危险分层评估。而较为简单的评估方法可用于短期随访初步判断病情变化，周期性评估在监测PAH治疗效果及预后中有重要的意义。右心功能是PAH预后的重要因素，未来应当进行更多关于右心功能评价在PAH风险分层评估中应用的研究，以寻找更准确且无创的危险分层评估工具。最后，结合临床、血清学、无创化影像甚至是基因背景的多维度参数的模型或许能为PAH患者的治疗和管理带来更多获益。