新辅助化疗对结直肠癌肝转移老年患者的效果及安全性

朱小长，陶连元，陈周兵

（安徽省庐江县中医院，合肥 231500，1.肿瘤科，3.普外科；2.河南省人民医院 肝胆胰腺外科，河南 郑州 450003）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）为消化系统最常见恶性肿瘤之一[1]，我国CRC发病率成上升趋势，而首诊CRC患者中约15%～25%合并肝转移[2-3]。手术是治疗结直肠癌同时性肝转移（colorectal cancer with synchronous liver metastases，sCRLM）的有效手段，但不可完全切除的sCRLM患者手术效果较差。新辅助化疗可提高不可切除sCRLM患者的切除率，延长sCRLM患者中位生存期，其价值已被临床认可[4-6]。有研究表明老年患者结直肠癌肝转移率明显高于中青年，且预后也明显不同[7]。新辅助化疗能否使老年sCRLM患者获益值得研究。XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）化疗方案是治疗胃肠道肿瘤的有效方案[8]。本研究对40例行新辅助化疗（XELOX方案）后行手术治疗的老年sCRLM患者进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

将2016年2 月至2019 年5 月就诊于庐江县中医院（46例）和河南省人民医院（34例）80例sCRLM患者纳入研究，符合结直肠癌相关诊断标准[9]，且经病理证实；符合《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2018版）》诊断标准[3]。

纳入标准：（1）年龄＞60岁；（2）病理明确为结直肠癌且未经过术前放化疗；（3）CT确认肝转移灶数≤5个，原发灶和肝转移灶均可切除，无其他远处转移病灶；（4）术前新辅助及术后化疗方案均为XELOX方案。排除标准：（1）术前新辅助及术后化疗方案非XELOX方案；（2）严重的脏器功能不全，无法耐受化疗中断患者。本研究的所有数据收集均获得了患者或家属的同意，并签署知情同意书。本研究获得我院伦理委会批准，批号：20160341。

最终纳入80 例，观察组（XELOX方案新辅助化疗+腹腔镜原发灶切除+肝转移灶同期或分期切除手术+术后XELOX方案化疗）和对照组（腹腔镜原发灶切除+肝转移灶同期或分期切除手术+术后XELOX方案化疗）各40 例。两组患者年龄、性别、TNM分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

观察组：接受XELOX方案新辅助化疗[10]：第1天奥沙利铂注射液（国药准字H20050962，0.1 mg）130 mg/m2溶于250 mL 5%的葡萄糖溶液，滴注2 h；第1 至14 天给予卡培他滨（国药准字H20133361），po，bid，0.5 g/次，然后停药7 d，21 d为1疗程，持续治疗3 个疗程。每个疗程结束后评估患者可否行手术治疗，对满足手术条件的患者，停药15 d后行腹腔镜手术切除原发灶和转移灶。术后根据患者情况，4～8周开始XELOX方案。

对照组：未接受新辅助化疗，完善各项指标后，能一期同步切除的患者行同步切除，不能一期同步切除的患者先切除原发灶，4～6周后择机切除肝转移灶。术后根据患者情况，4～8周开始XELOX方案。

1.3 评价指标

分析观察组新辅助化疗对T分期和转移灶的影响。记录手术时间、手术出血量、术后患者排气时间及不良反应发生情况，并对患者进行12个月电话随访，记录患者肿瘤复发和死亡情况。

术前及术后6个月采用KPS评分表，评估治疗前、后两组患者生存质量，KPS评分越高表示患者生存质量越好。

1.4 统计学分析

采用SPSS 15.0对数据统计分析，手术时间、出血量、术后排气时间及KPS评分等计量资料用（）表示，采用独立样本t检验。不良反应等计数资料用率表示，采用χ2检验或秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组术前新辅助化疗效果

化疗后，观察组原发灶的临床分期较化疗前明显好转，且肝转移灶明显缩小，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 观察组术前新辅助化疗效果（n=40）

2.2 两组患者术中及术后情况比较

观察组34例行一期同步切除，6例行先切除原发灶，再切除肝转移灶。对照组25例行一期同步切除，15例行先切除原发灶，再切除肝转移灶。切除观察组一期同步术中出血量明显少于对照组（P=0.001），而两组手术时间、术后排气时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。观察组的不良反应率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组一期同步切除的患者手术情况比较

表4 两组患者术后不良反应发生率比较

2.3 两组患者随访情况比较

两组治疗前KPS评无统计学差异（P＞0.05），术后6个月观察组KPS评分高于对照组（P＜0.05），见表5。观察组因居住地变更，失联1例，对照组全部获得随访。观察组第7个月死亡1例，第9至10个月死亡2 例；对照组术后7 至8 个月死亡2 例，10 至12个月死亡3例，两组病死率比较无统计学差异（P＞0.05）。观察组12 个月肿瘤复发率低于对照组（P＜0.05），详见表6。

表5 两组患者术后6个月KPS评分比较

表6 两组患者术后12个月肿瘤复发率比较

3 讨论

随着生活方式的改变，结直肠癌的病发率逐渐增高，而部分患者在就诊时即同时出现肝转移，对于这类患者，手术仍是提高患者生存期的重要治疗手段[11-12]，而手术能否将原发灶和转移灶完全切除直接关系患者的预后。而对于不可切除的结直肠癌肝转移患者，新辅助化疗仍是一个重要的治疗手段，部分患者可以通过新辅助化疗达到可切除，同时降低术后复发风险，进而使患者获益[13]。本研究发现，在同时性肝转移老年患者中行XELOX方案新辅助化疗，可以起到明显原发灶降期作用，且肝转移灶明显缩小，术后复发率差异均有统计学意义（P＜0.05），说明该类老年患者可以通过新辅助化疗获益。早期开展新辅助化疗，可以更加有效地控制术前存在的亚临床及微小转移灶。同时可以提高手术切除率（R0），降低复发率，减少术中肿瘤播散种植[14-17]。

但新辅助化疗能否使可切除结直肠癌肝转移患者获益目前仍存在较大争议[15-16]。主要是由于术前化疗对患者围手术期可能产生的不良影响。本研究观察中，两组手术时间、术后排气时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），对两组患者术后不良反应率，观察组高于对照组（P＜0.05），两组KPS评分观察组高于对照组（P＜0.05），差异具有统计学意义。术前新辅助化疗虽然增加了术后不良反应发生率，但患者总体上仍获益。

奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药，靶向作用于DNA，其单药或联合氟尿嘧啶、卡培他滨等方案对结直肠癌患者具有一定疗效[18-19]。以这两种药物为基础的XELOX联合化疗方案是目前临床上应用最广泛的术前结直肠癌化疗方案之一[20-21]。本研究的XELOX方案对老年患者肝功能损害、血液毒性、神经毒性等不良反应有影响。因而寻找对可切除sCRLM更敏感的化疗方案和细胞毒性更轻的化疗药物是今后努力的方向。行多学科讨论制定个性化治疗策略，让不同年龄段患者从新辅助化疗中获得最大受益。

综上，XELOX方案新辅助化疗对可切除结直肠癌肝转移老年患者具有较好疗效，且不影响术后恢复，会增加不良反应发生的风险，但在耐受范围，该方案值得进一步研究。