妊娠期低分子肝素联合阿司匹林的抗凝安全性分析

陈芸萱 周慧 肖春 许厚钦

阿司匹林是经典的抗血小板药,目前低剂量阿司匹林（low-dose aspirin,LDA）在产科被广泛应用于复发性流产、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS）、子痫前期的预防和胎儿生长受限的治疗［1］。长期以来,妊娠期使用阿司匹林的担忧主要包括是否增加母体出血及妊娠并发症的风险。低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）作为抗凝剂近年来也开始应用于产科临床,主要是由于低分子肝素不通过胎盘,相对安全［2］。虽然低分子肝素的药物不良反应发生几率小,但依然有药物过敏、严重出血事件及血小板减少症（HIT）风险［3］。妊娠期是一个敏感的时期,妊娠期用药涉及到母婴的安全,因此对妊娠期使用抗凝药物的孕妇进行药学监护显得尤为重要。本文对妊娠期使用低分子肝素联合小剂量阿司匹林的孕妇定期监测用药过程中的凝血功能及血小板指标,观察用药后的出血风险,对有出血风险的孕妇及时调整用药方案,进行全程化个体化药学监护。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2018年5月～2019年5月在本院生殖免疫门诊就诊孕妇中筛查40例高凝状态的孕妇纳入研究对象,随机分为研究组和对照组,每组20例。研究组孕妇年龄最小25岁,最大37岁,中位年龄30岁。对照组孕妇年龄最小27岁,最大40岁,中位年龄32岁。两组孕妇一般资料比较,差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。本研究实施前已通过院伦理委员会批准,所有孕妇均事前了解本次研究相关内容且自愿配合参与研究。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①在本院定期、正规产检的孕妇；②诊断为复发性流产、妊娠期高血压、易栓症或APS；③支原体、衣原体及TORCH（TO 即刚地弓形虫,R 即风疹病毒,C 即巨细胞病毒,H 即单纯疱疹病毒）检测阴性。

1.2.2 排除标准 ①夫妻双方有家族遗传病史,染色体核型检测异常；②糖尿病；③生殖器有器质性病变；④内分泌异常；⑤有用药禁忌证,如过敏、细菌性心内膜炎、活动性出血、血小板减少症。

1.3 研究方法 两组孕妇初次就诊完善各项检查,研究组采用阿司匹林联合低分子肝素治疗,阿司匹林肠溶片（商品名：百路达,上海信谊百路达药业有限公司,国药准字H31022475,规格：25 mg/片）50～100 mg/d 口服,依诺肝素钠注射液（商品名：克赛,Sanofi Winthrop Industrie,国药准字J20150059,规格：0.4 ml∶4000 AxaIU/ 支）4000～12000 AxaIU/d皮下注射。对照组采用阿司匹林治疗,孕13 周起予阿司匹林肠溶片50～100 mg/d 口服治疗。两组孕妇均在治疗1 个月后复查凝血功能（PT、APTT、FIB、D-D）、PLT,治疗过程中临床药师密切监测孕妇用药后的凝血功能、PLT 及不良反应,当PLT＜100×109/L 或遇到严重不良反应时药师进行干预,必要时调整用药剂量或停药。

1.4 观察指标 比较两组治疗前后凝血功能指标APTT、PT、FIB、D-D,治疗前后PLT 水平,不良反应发生情况,妊娠结局。不良反应包括瘀斑、胃肠道反应等。妊娠结局指标包括足月分娩、阴道试产、新生儿体质量、新生儿病死、新生儿Apgar 评分≥9 分、产后出血。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（）表示,采用t 检验；计数资料以率（%）表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后凝血功能指标比较 治疗前,两组PT、APTT、FIB、D-D 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后,研究组的APTT 和PT 均显著长于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后,两组D-D、FIB 水平比较,差异无统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后凝血功能指标比较（）

表1 两组治疗前后凝血功能指标比较（）

注：与对照组治疗后比较,aP＜0.05

2.2 两组治疗前后PLT 水平比较 治疗前,两组PLT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后PLT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后PLT 水平比较（,×109/L）

表2 两组治疗前后PLT 水平比较（,×109/L）

注：两组比较,P＞0.05

2.3 两组不良反应发生情况比较 在治疗过程中,研究组出现6例瘀斑,发生率为30.00%。对照组出现1例胃肠道反应,发生率为5.00%,均为一般不良反应,未停药处理,两组孕妇均未出现明显的出血症状。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 两组妊娠结局比较 对照组有3例未在本院分娩,因此无妊娠结局数据。两组的足月分娩率、新生儿体质量、新生儿死亡率、新生儿Apgar 评分≥9 分占比、产后出血率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；研究组阴道试产率50.00%（10/20）高于对照组的17.65%（3/17）,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组妊娠结局比较［n（%）,］

表3 两组妊娠结局比较［n（%）,］

注：与对照组比较,aP＜0.05

3 讨论

妊娠期生理性高凝状态会促使产后快速止血,而病理性高凝状态又称为血栓前状态（prethrombotic state,PTS）,也叫易栓症,会导致胎盘微循环障碍,可引起胎儿宫内缺氧、胎儿生长受限,重者甚至可引起母体血栓栓塞性疾病,危及母婴生命［4］。PTS 包括先天性血栓前状态及获得性血栓前状态。前者由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成如Ⅴ因子和Ⅱ因子基因突变、蛋白S 缺乏,后者主要包括APS、高血压、自身免疫疾病等,PTS 是复发性流产主要病因之一。

PT、APTT、FIB 和D-D 都是临床上常见的凝血指标。PT 和APTT 分别代表外源性、内源性凝血状态,FIB 有助于血栓形成,D-D 水平的高低可反映继发性纤溶活性的强度［5］。有研究［6］提示妊娠期PT、APTT随着孕周的增加其时间明显缩短,而FIB、D-D 随着妊娠时间的增加明显增加。这均提示妊娠期机体血液存在高凝状态和血栓倾向。本研究中临床药师通过定期监测孕妇治疗前后的凝血功能及PLT 发现,通过阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗的孕妇,研究组治疗后的APTT 和PT 均显著长于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后D-D、FIB 水平比较,差异无统计学意义（P＜0.05）。但仍证实了低分子肝素可以改善孕妇的高凝状态,降低血栓形成的风险。而且研究结果提示,联用低分子肝素不会增强阿司匹林抗血小板的作用且并未增加孕妇不良妊娠结局的风险。此外,两种药物联用可能对孕妇的生产方式有影响,研究组阴道试产率50.00%（10/20）高于对照组的17.65%（3/17）,差异有统计学意义（P＜0.05）。

本研究在治疗过程中,随访到研究组出现6例瘀斑,对照组出现1例胃肠道反应。药师在干预过程中详细询问了孕妇的耐受情况,建议单用阿司匹林出现胃肠道反应的孕妇将服用时间由餐前调整至餐后；联用方案出现瘀斑的孕妇,可敷新鲜土豆予以缓解,1 次/个月抽血监测可考虑调整为每2 周1 次。瘀斑主要由于皮下反复注射低分子肝素,致皮下出血而形成,建议对传统低分子肝素注射法加以改良,调整注射手法和部位,可有效降低瘀斑发生率［7］。

抗凝剂的使用常常风险与收益并存,防治栓塞和出血的矛盾始终是抗凝治疗的严峻问题,目前国内尚缺乏孕期抗凝药物应用指南［8］,缺乏大样本多中心研究的支持。在本研究中,临床药师初次对孕妇进行了孕期全程用药监护,由于病例数有限,存在一定的局限性,有待在今后的研究中加以完善,但结果真实,对于临床抗凝用药方案实施具有一定的参考。

综上所述,小剂量阿司匹林联合低分子肝素可有效改善孕期凝血功能,且未明显增加出血风险,有利于改善妊娠结局,是一种安全有效的治疗方案。