基因检测选择靶向治疗对肝癌预后及疗效评估的临床价值

蔡一峰 刘丽媚 何天生 （惠州市中大惠亚医院 普外科,广东 惠州 5608; 放射科）

肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。最新统计数据显示，全球每年新增肝癌病例约85 万例、死亡病例约80 万例，其中肝细胞癌是全世界最高发的肝癌类型，占原发性肝癌总数的75.0%～90.0%〔1～4〕。本文探讨基因检测选择靶向治疗对肝癌的预后及疗效评估的临床价值。

1 资料及方法

1.1 一般资料 选取2014 年1 月至2020 年6 月惠州市中大惠亚医院收治的肝癌患者40 例，男33例，女7 例，年龄30～76 岁，平均（54.85±11.28）岁，根据治疗方式分为对照组及治疗组各20 例。对照组:中国肝癌分期（CNLC）Ⅲ期14 例，CNLC Ⅳ期6 例；治疗组:CNLC Ⅲ期15 例，CNLC Ⅳ期5 例。两组性别、年龄、肿瘤分期等比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法 对照组接受传统治疗（包括手术、介入）。治疗组接受传统治疗联合靶向治疗，靶向药物选择同基因检测结果所提示的敏感靶向药物。用药剂量根据患者不良反应进行调整，维持治疗6 个月以上。通过衡量实体瘤缓解的mRECIST 标准（CT 或MR 动脉期增强的存活肿瘤负荷），比较对照组（传统治疗，不接受靶向药物治疗）和治疗组（传统治疗+同一检测标准进行基因检测并接受靶向药物治疗）的客观有效率（ORR）:完全缓解（CR）+部分缓解（PR），疾病控制率（DCR:ORR+SD），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）等指标。对两组甲胎蛋白（AFP）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）指标的治疗前后对比，并注意跟踪随访治疗组治疗1、3、6 个月复查AFP、ALB、ALT、TBIL 等指标变化，进行对比，了解接受靶向治疗期间病情演变情况，即肿瘤进展情况及缓解程度。

1.3 观察指标 根据患者治疗前后判断疗效，mRECIST 标准〔5，6〕:CR，所有目标病灶动脉期增强显影均消失；PR，目标病灶的直径综合缩小≥30%；SD，缩小未达PR 或增加未到PD；PD，目标病灶的直径总和增加≥20%或出现新病灶。治疗前及治疗后，采集两组空腹静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测AFP 水平。用全自动生化分析仪检测ALB、TBIL、ALT 指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0 软件进行χ2检验，正态分布两组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间、组内比较均采用非参数检验。

2 结果

2.1 两组ORR、DCR、PD、SD 比较 治疗组ORR、DCR 显著高于对照组，PD 显著低于对照组（均P＜0.05）；治疗组SD 低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组ORR、DCR、PD、SD 比较〔n(%),n=20〕

2.2 两组肝功能指标比较 治疗前，两组AFP、ALB、ALT、TBIL 水平无统计学差异（P＞0.05）；治疗后3 个月，两组ALB、ALT 水平均显著低于治疗前（均P＜0.05）；治疗组AFP、ALB、ALT、TBIL 水平显著低于治疗前（P＜0.05）；治疗组ALT、TBIL 水平显著低于对照组（P＜0.05），两组ALB 水平无统计学差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 治疗组接受靶向治疗1、3、6 个月后AFP、ALB、ALT、TBIL 水平变化 治疗1、3、6 个月后AFP、ALT、TBIL 水平均有下降，ALB 水平变化较小。治疗组治疗3、6 个月AFP、ALT、TBIL 水平与治疗1个月比较均显著下降（P＜0.05），而治疗3 个月与治疗6 个月比较无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组AFP 及肝功能指标治疗前后比较〔M(P25,P75),,n=20〕

表2 两组AFP 及肝功能指标治疗前后比较〔M(P25,P75),,n=20〕

1）治疗后3 个月与治疗前比较；2）治疗后3 个月与治疗后1 个月比较；3）治疗后6 个月与治疗1 个月比较；4）治疗后6 个月与治疗后3 个月比较

3 讨论

中国是肝癌的高发区，每年新发病例数和死亡病例数均占全球的50%以上〔7〕，患者的总体5 年生存率不到5%〔8〕。肝癌的治疗方法有多种，经证实具有生存获益的主要有手术切除、肝移植、化学药物治疗（化疗）、放射治疗（放疗）、射频消融、经导管动脉化疗栓塞（TACE）和靶向药物治疗等〔9，10〕，其中手术是治疗肝癌的最佳方法，但是肝癌患者在初期并没有较为明显的症状，而原发性肝癌患者的病情发展相对较快，患者一经确诊就已经是中晚期〔11～13〕。所以临床常见患者已经失去手术治疗机会或不符合手术条件，被迫使用其他的姑息性治疗方法，如介入治疗、放射疗法、分子靶向治疗和局部治疗等。其中生物靶向治疗是这部分患者的首选治疗方法〔14〕。针对细胞增殖特点研发的抗肿瘤化疗药物，在杀死癌细胞的同时也杀死人体内正常增殖更新的细胞，毒副作用严重，仅能非常有限地延长生存期。随着人类对癌症的认识达到分子生物学水平，基因组测序技术得到广泛应用，研究者对肝癌基因组特性有了更深一步了解，许多信号通路中相关基因的突变与肝癌发生密切相关。现在肿瘤治疗有越来越多的靶向药物可供选择〔15〕，截至目前，除了索拉非尼、仑伐替尼，还有瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗获批晚期肝癌的二线治疗〔16，17〕，目前非特异性的多靶点药物索拉非尼和仑伐替尼是中晚期肝癌患者的标准疗法，但索拉非尼和仑伐替尼并不能精确肝癌的主要突变类型，不能直接作为有效的药物靶点，不是对每一例肝癌患者有疗效，超过半数患者对靶向治疗完全无响应〔15〕，当然那是在基因检测相对普及之前。随着基因检测技术的发展，其可发现癌细胞的基因突变，通过对突变类型的分析，可确定是否存在可供精确打击的靶位点。通过基因检测选择针对性靶向药物治疗才能达到个体化治疗效果，也是因为有了基因检测手段，进而避免不具有药物所针对的基因突变患者给予不恰当的治疗方案。靶向治疗正是瞄准了肿瘤细胞失控的原因，利用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性对肿瘤细胞的生物行为进行干预，从而抑制肿瘤发展。靶向治疗的最终目标是只杀伤肿瘤细胞而对正常细胞、组织无影响，这是肿瘤治疗的最高境界。肿瘤的发生与基因突变有密切关系，近些年兴起的通过基因测序找到肿瘤基因突变的靶点，再以有针对性的靶向药物进行精确“打击”，然后通过疗效监控肿瘤标志物精准跟踪治疗效果，也有助于随时调整治疗方案，这就是现在典型的精准医疗治疗肿瘤的全过程。

靶向治疗是肿瘤精准治疗的发展方向，不同靶向药物的疗效需要客观的评价标准对其进行疗效的判定，而要达到个体化的治疗。相比传统的治疗手段，具有更好的分子靶向性，能选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，不易产生耐药，安全性和耐受性好〔18〕。目前的循证医学数据提示:肿瘤靶向治疗药物的评价将会在mRECIST 标准基础上，结合个体免疫指标、患者生活质量、不同疾病分期的治疗目的等进行综合判定，以望最大程度符合个体化和精准医疗的要求。本研究结果提示靶向治疗可提升肝癌疾病疗效。但因无大样本量支持，未探讨药物治疗安全性问题，若条件成熟，可进一步拓展研讨内容；但治疗过程中，各医护人员需密切观察患者症状，以便及时处理。