人表皮生长因子受体阳性晚期非小细胞肺癌的治疗进展

贾佳 陈点点 阮新建

近年来肺癌在全球发病人数持续增高，在男性、女性最常见的恶性肿瘤中分别居首位及第二，而其死亡率在男性女性中均排名首位。世界卫生组织国际癌症研究机构的统计数据表明，2020年全球新发肺癌病例达221万，其中男性144万、女性77万；肺癌死亡人数180万，其中男性119万、女性61万。肺癌也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2020年我国肺癌新发病例为82万，死亡病例71万。肺癌总体预后较差，5年生存率较乳腺癌、血液系统肿瘤等其他多种恶性肿瘤明显偏低，其重要原因是大多数患者确诊时已属晚期，治疗方法较少，治疗效果差。根据组织病理类型的差别，肺癌主要分为非小细胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small lung cancer,SCLC)，其中前者约占肺癌总数的80%～85%[1]，NSCLC中最主要的病理类型又分为腺癌和鳞癌。近50年来肺癌的传统治疗手段包括手术、放疗和化疗，晚期NSCLC治疗方法的选择则更加有限。针对晚期NSCLC的治疗，早已从传统的放化疗过渡到结合精准分子靶向治疗、免疫治疗在内的个体化综合治疗。自从以吉非替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrisine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)广泛应用以来，越来越多的肺癌驱动基因得到研究，针对癌症驱动基因的靶向治疗已经成为NSCLC重要的治疗手段，显著改善了NSCLC患者的生存期和生活质量。EGFR作为NSCLC中最常见的驱动基因突变已经得到相当多的研究，已有多种EGFR-TKIs投入临床应用。除此之外，NSCLC中较少见的驱动基因突变包括间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、ROS1、RET以及更为罕见的HER2等。HER2阳性NSCLC发病率低、病例少，且治疗效果并不理想，治疗方面已有一些临床进展，还有部分研究仍在进行，但目前仍无国际指南认同的标准治疗方案，本文对HER2阳性NSCLC的机制、预后及诊疗进展做一总结。

1 HER2基因背景及在NSCLC中的临床意义

HER2为原癌基因，定位于染色体 17q21-21.32，其编码产物HER2蛋白为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，分子量为185 Kd，和EGFR基因同属人类表皮生长因子受体(human epithelial growth factor receptor,HER)家族成员。该家族共包括四名成员：ErbB1/EGFR、ErbB2/HER2、HER3、HER4，均为跨膜受体酪氨酸激酶，参与生长因子介导的致癌信号级联放大传递。HER2蛋白具有很强的结合活性，与家族中其他成员形成异源二聚体并结合配体，诱导胞内酪氨酸激酶区发生自身磷酸化，并激活一系列下游的信号转导通路，包括PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MAPK和PLC通路等激活酪氨酸激酶，调节细胞的增殖、凋亡和新生血管的发生、粘附[2]。目前已证实HER2基因异常与多种恶性肿瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等的发生以及侵袭相关[3]，约30%恶性肿瘤组织中检测出HER2阳性，抗HER2治疗在存在相关基因突变的肿瘤中尤为重要。

1.1 HER2基因在NSCLC中的机制及分类 HER2基因变异包括蛋白过表达、基因扩增和基因突变[4]，而蛋白过表达通常是因后两者引起。三者在不同恶性肿瘤中发生率不同，如乳腺癌中最常见的HER2变异为基因扩增、蛋白过表达，而在NSCLC中三种机制都存在。早在2003年，一项对563例NSCLC患者的研究发现，20%患者存在HER2蛋白过表达，2%存在基因扩增，6%患者血浆HER2水平升高[5]。另有研究报道，HER2阳性的NSCLC患者中，HER2蛋白过表达约占6%～35%，HER2扩增约占20%，HER2突变比例较低，约为1%～2%[6,7]。

NSCLC患者中HER2基因突变中最常见的为酪氨酸激酶区20外显子框内非移码插入突变，我国患者中最常见的插入突变片段依次为A775_G776insYVMA、G776delinsVC、P780_Y781insGSP，三者共占HER2基因20外显子插入突变总数约94%[3]。目前研究结果表明，HER2突变更倾向于出现在女性、不吸烟人群、年龄≤65周岁、病理类型为腺癌的NSCLC人群中[6]。一项2021年发表的研究结果，644例NSCLC患者中HER2 20外显子插入突变占32例(4.97%)，且病理类型均为腺癌。其中合并EGFR突变1例，合并RET突变1例[8]。除了20外显子插入突变外，NSCLC患者中HER2还可能出现错义突变，如胞外区8外显子S310F/Y突变、跨膜区17外显子V659E、R678Q突变等。在细支气管肺泡癌患者中HER2基因扩增更普遍，约占总数的30%[9]。

1.2 HER2常用检测方法 HER2的检测依据检测对象不同可分为组织检测和血清检测。目前应用免疫组织化学(immonohistochemistry,IHC)法检测HER2蛋白的表达水平：ICH 0/+为HER2阴性，ICH +++为HER2阳性，而ICH 2+需要采用原位杂交法进一步检测有无HER2基因扩增，其中最常用的为荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)，是目前最为准确的检测方法。针对HER2基因突变，目前多采用突变扩增阻滞系统(Amplification Refractory Mutation System,ARMS)法或者二代测序法进行检测。

1.3 HER2阳性在NSCLC中的意义 在多种恶性肿瘤如乳腺癌、食管鳞状细胞癌、胃癌中HER2过表达或基因扩增都被证实与预后更差相关[10-12]。NSCLC中，HER2阳性是否提示更差的预后尚不完全明确，不同的研究中结果并不一致。一项研究表明HER2 基因扩增明显影响NSCLC患者的化疗效果[13]；一项Meta分析发现，HER2过表达提示NSCLC预后更差，尤其在病理类型为腺癌的患者中，但HER2基因扩增与 NSCLC 的预后并不相关[14]；与之相反一项生存分析认为 Her2 基因扩增与 NSCLC 患者预后更差有相关性[15]。一项研究显示 HER2阳性提示NSCLC更容易发生转移的危险因子，但与患者预后并不相关[16]。一项研究中，纳入98例HER2突变的NSCLC患者，治疗前脑转移所占比例与其他驱动基因突变患者相仿，但在治疗后脑转移发生率达28%，远高于KRAS突变(8%)及EGFR突变人群(16%),治疗后存在脑转移的患者占比高达47%，且总生存期更短[17]。

2 HER2阳性NSCLC患者靶向治疗研究汇总

HER2阳性NSCLC一线化疗方案目前以联合铂类药物的双药化疗为主，根据病理类型不同选择具体化疗药物，2015年一项回顾性研究显示含铂双药化疗一线治疗HER2阳性NSCLC时客观缓解率(objective response rate,ORR)为43.5%，中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为6个月[18]。针对HER2的靶向治疗已成为热点，主要包括单克隆抗体和TKIs。多种HER2抑制剂包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼等已被美国国家药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于HER2阳性乳腺癌的治疗，其中曲妥珠单抗还可以用于HER2阳性的转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌患者的治疗。EGFR/HER2 双靶向抑制剂阿法替尼获批准用于EGFR敏感突变的NSCLC治疗。中国国家药品监督管理局已批准吡咯替尼用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。在美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)NSCLC指南2019及2020版中，恩美曲妥珠单抗作为HER2突变NSCLC的治疗的2A级推荐。但目前HER2阳性NSCLC的靶向治疗尚无标准治疗方案，对现有治疗药物作出概述，为临床工作提供参考。

2.1 恩美曲妥珠单抗 恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab Emtasine)，也称为T-DM1，即Kadcyla，是由靶向HER2的曲妥珠单抗与美登素衍生物微管抑制剂DM1连接而成的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC),于2013年正式获得美国FDA批准在美国和欧洲上市，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗及紫杉类化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，T-DM1在 HER2阳性胃癌的应用也在Ⅲ期临床研究中。

在2017年一项Basket研究中，应用T-DM1治疗HER2基因突变的18例NSCLC患者，ORR为 44%，中位治疗起效时间为2个月，中位缓解持续时间(duration of response,DOR)为4个月，中位PFS和中位中生存期(overall survival,OS)分别为5个月和11个月[19]。在8例部分缓解(partial response,PR)患者中，2例为一线治疗，6例既往接受过超过二线的抗肿瘤治疗，治疗相关不良反应(treatment-related adverse events，TRAEs)也多为1/2级。在另一项针对HER2过表达NSCLC的研究中，纳入了49名HER2阳性患者，其中29名为IHC2+，20名为IHC3+。总体患者的ORR为44%，中位PFS为5个月，中位DOR为4个月，中位治疗起效时间为2个月。亚组分析数据显示，IHC 2+的患者有效率为0，中位PFS为2.6个月；IHC 3+的患者有效率为20%，中位PFS为2.7个月，中位DOR为7.3个月，OS可达12.2个月[20]。TDM-1表现出良好的安全性，大部分的TRAEs为1～2级，主要包括轻微输液反应，血小板减少和转氨酶升高等。1例患者出现4级不良反应为癫痫，但并不能证实该反应和T-DM1治疗有关。这些研究证实，T-DM1在HER2高表达(IHC3+)晚期NSCLC患者中具有一定疗效和较高的安全性。

2.2 DS-8201(Enhertu/Trastuzumab deruxtecan/T-DXd) 2020年5月美国临床肿瘤学会公布了DS-8201的研究成果。DS-8201和T-DM1都属于靶向HER2的新型ADC，由抗HER2的人源抗体曲妥珠单抗IgG1和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂喜树碱衍生物(DX-8951 derivative,DXd)偶联而成，药物抗体比为8。在一项Ⅱ期临床实验(NCT03948492)中，184例接受TDM-1治疗后进展的HER2阳性、晚期乳腺癌患者应用DS-8201单药治疗，ORR达60.9%，DCR达97.3%，11例患者达到CR(6.0%)，中位PFS达16.4个月[21]。在Ⅰ期临床试验NCT02564900中，根据癌种不同进行多队列研究，试验数据表明DS-8201不仅在晚期乳腺癌，在其他多种恶性实体瘤如胃癌、NSCLC、结直肠癌等也显示出一定的疗效。2019年12月20日，FDA加速批准DS-8201用于治疗不可切除/转移性且已接受过两种以上抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者。2021年1月15日，FDA批准DS-8201用于治疗既往曾接受曲妥珠单抗治疗的局部晚期/不可切除的HER2阳性胃及胃食管交界腺癌。

多项有关DS-8201并针对多种恶性肿瘤的临床研究正在进行中。基于DS-8201对于HER2阳性恶性实体肿瘤的良好抗肿瘤活性，其在晚期NSCLC患者中的疗效也值得进一步研究和期待。在一项Ⅰ期临床研究中，DS-8201治疗HER2突变阳性NSCLC患者ORR达72.2%(8/11)[22]。在Ⅱ期临床试验(NCT03505710，即DESTINY-Lung01)的中期分析中，HER2突变阳性和HER2过表达/扩增分为两队列研究[23]。42例HER2突变阳性NSCLC患者接受了DS-8201治疗，其中女性占64.3%，绝大多数患者(90.5%)既往接受过铂类化疗，超过半数患者(54.8%)接受过抗PD-1(程序性死亡受体，programmed cell death receptor 1)或抗PD-L1(程序性死亡配体，PD-ligand 1)治疗。至2019年11月25日，中位治疗时间为7.76个月，ORR为61.9%，26例产生应答的患者中有16例仍在接受治疗，DCR为90.5%。安全性方面，所有患者(42/42)出现了TEAEs，且3级以上占64.3%，主要表现为中性粒细胞减少(26.2%)和贫血(16.7%)。10例患者(23.8%)因TAEs中止治疗，其中5例患者出现了严重不良事件：药物相关性间质性肺炎。而在HER2过表达/扩增队列中，纳入49例患者，其中女性占38.8%，值得注意的是，该组中有17例患者(34.7%)有中枢神经系统转移癌。与HER2突变阳性队列相仿，绝大多数患者(91.8%)也曾接受过铂类化疗，73.5%患者接受过抗PD-1/L1治疗。中位治疗时间为18.0周，截至2020年5月31日，22.4%的患者继续接受治疗，ORR为24.5%，DCR为69.4%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.4个月。该队列中不良反应较为突出，患者均出现了TRAEs，最常见的三种TRAEs为恶心(59.2%)、食欲下降(38.8%)及乏力(32.7%)。8例患者出现药物相关性间质肺病。

NCT03505710试验研究仍在进行中，相对于HER2过表达/扩增，HER2突变阳性晚期NSCLC患者中DS-8201有更好的疗效和安全性，ORR、PFS数据也更理想，而在前者中DS-8201疗效并不明显，且TRAEs发生率更高。2020年5月，FDA批准DS-8201作为突破性药物用于铂类药物治疗后出现病情进展的HER2阳性转移性NSCLC患者。

2.3 阿法替尼 阿法替尼(afatinib)属于二代EGFR-TKI，能够通过不可逆性地阻断EGFR(HER1)、HER2、HER4发挥关闭癌细胞信号通路的作用，已在我国获批准治疗EGFR突变阳性的NSCLC以及含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学NSCLC。2017年NCCN指南曾把阿法替尼治疗HER2突变的NSCLC作为2B级推荐，但因其实际疗效不理想在2018年的NCCN指南中取消了该治疗推荐。

2012年的一项研究显示，5例HER2突变阳性、既往接受过抗EGFR或抗HER2治疗的晚期肺腺癌患者中，3例接受阿法替尼治疗后仍能达PR，且治疗1～3周后即有明显疾病缓解，但缓解维持时间短，3名患者OS为12～32个月[24]。2019年，Fang等[25]报道了对阿法替尼治疗32例IV期或复发的HER2突变肺腺癌患者。32例患者中，9例为一线治疗，6例为二线治疗，17例为三线及以上治疗。根据HER2突变位点不同再次分组：根据突变位点不同，又分为：组1(A775_G776insYVMA,n=14)，组2(G778_P780dup，G776delinsVC，n=10)和组3(HER2错义突变，n=8)。患者总体ORR和DCR分别为15.6%和68.8%，其中组1 的ORR为0，组2为40%，组3为13%；并且组1的DCR35.7%，显著低于组2(100%)和组3(87.5%)。组2突变亚型(G776delinsVC，G778_P780dup)与更好的PFS显著相关(P=0.001)。而在组2患者中，G776delinsVC突变患者(n=5)的中位PFS为10.4个月，比G778_P780dup突变患者(n=5)的中位PFS(6.1个月)更长。证实HER2突变型肺癌具有显著异质性，G778_P780dup和G776delinsVC突变亚型患者可从阿法替尼治疗中获益更多。

2.4 吡咯替尼 吡咯替尼(Pyrotinib，艾瑞尼)是我国自主研发的泛HER家族小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括EGFR、HER2和HER4，可与胞内酪氨酸激酶区ATP结合位点结合后阻断HER家族同源及异源二聚体的形成来抑制肿瘤细胞增殖。值得特别注意的是，吡咯替尼可通过血脑屏障，适用于伴有中枢神经系统转移的患者。我国已批准吡咯替尼用于治疗HER2阳性、既往接受过蒽环类或紫杉类化疗的复发或转移性乳腺癌患者。在一项吡咯替尼治疗15例携带HER2突变的晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验(NCT02535507)[26]中，研究结果显示ORR为53.3%，中位PFS为6.4个月。

为了进一步验证吡咯替尼在HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性，Wang等[27]开展了多中心Ⅱ期临床研究，已纳入60例HER2外显子20突变且既往接受过至少一种含铂方案化疗的ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者，均无免疫治疗史，接受吡咯替尼400 mg，1/日治疗。中位DOR为6.9个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月。不同HER2突变类型的患者亚组均显示出良好的ORR，伴有或不伴有脑转移的患者ORR也相似(25.0%vs 31.3%)。值得注意的是，28.3%的患者发生了3级或4级TRAEs，其中最常见的症状为腹泻。

2.5 达克替尼 达克替尼(Dacomitinib)与阿法替尼均属于第二代EGFR-TKI，作用机制及靶点相似，在我国已获批用于单药一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2015年在Kris等[28]在Ⅱ期临床研究(NCT00818441)中纳入了30例HER2突变或扩增的NSCLC患者，接受达克替尼治疗后4例HER2扩增的患者均未出现肿瘤治疗反应，26例HER2突变患者中ORR 仅为12%(3/26)，中位PFS为3个月，中位OS为9个月，3例PR的患者缓解持续时间分别为3、11和14个月。根据目前临床试验结果，达克替尼在HER2阳性NSCLC患者中疗效并不理想。

2.6 波齐替尼 波齐替尼(Poziotinib)是靶向EGFR和HER2 20外显子突变的不可逆抑制剂。在一项Ⅱ期临床试验(NCT03066206)中[29]，13例HER2 20外显子突变、至少接受过2线全身治疗的NSCLC患者接受波齐替尼治疗，ORR为42%，DCR为83%，中位PFS 5.1个月。2021年欧洲医学肿瘤学会靶向抗癌疗法虚拟大会上公布了正在进行中的Ⅱ期ZENITH20试验(NCT03318939)的最新数据，波齐替尼在HER2外显子20突变的转移NSCLC患者中，ORR为27.8%，DCR为86.1%。FDA已经授予波齐替尼快速通道资格认定，用于HER2外显子20突变转移性NSCLC患者的二线及以上治疗。在我国波齐替尼针对EGFR和HER2 20外显子插入突变并且已接受过至少1种全身治疗的NSCLC患者的临床试验也正在进行中，进一步的数据还在研究中。

2.7 其他靶向HER2的TKIs 来那替尼属于泛HER家族抑制剂，作用靶点为EGFR、HER2和HER4；拉帕替尼作用靶点为EGFR、HER2，在HER2阳性乳腺癌中已得到广泛应用，但在NSCLC的研究中显示疗效均不理想。

此外，还有一些抗HER2的药物正在进行相关临床研究。Mobocertinib(TAK-788)是小分子EGFR/HER2抑制剂，正在进行的Ⅰ/Ⅱ期EXCLAIM试验(NCT02716116)[30]的结果显示：26例EGFR/HER2 20外显子插入的患者ORR为43%，5例HER2突变NSCLC患者中有1例PR，提示TAK-788对经治EGFR 20外显子插入患者中具有良好的抗肿瘤活性，TAEs主要为腹泻、皮疹和恶心，安全性可控。TAK-788在2019年被FDA授予孤儿药资质用于治疗HER2及EGFR突变的肺癌，又在2020年授予突破性药物认证，目前我国已有两项EGFR 20外显子插入的临床研究正在开展。Tarloxotinib(TH-4000)是只在乏氧条件下激活的EGFR/HER2抑制剂，对肿瘤组织具有高选择性。2020年发布的Tarloxotinib RAIN-701(NCT03805841)Ⅱ期临床试验首次分析中，共纳入11例HER2突变的NSCLC患者，4例(44%)患者肿瘤缩小，2例(22%)患者达到PR，大多数患者TAEs为1/2度，主要变现为QTC(校正后Q-T间期)延长、皮疹和恶心、腹泻[31]。

CLN-081(TAS6417)是新型全EGFR突变抑制剂，针对EGFR20外显子插入突变的I/2a期临床试验初步结果显示17例可评估患者中6例PR，11例病情稳定(stable disease，SD)，ORR35%，DCR100%，TAEs主要为皮疹、咳嗽和贫血，大多为1/2度，未出现重度TAEs，该试验仍在进行中，针对HER2突变的结果也值得期待。DZD9008 是我国研发的新型EGFR/HER2 抑制剂，针对EGFR20外显子插入及HER2突变的Ⅱ期临床试验(NCT03974022)正在进行中，拟纳入中国国家药监局药品审评中心突破性治疗品种。

3 HER2阳性NSCLC患者免疫检查点抑制剂治疗研究汇总

除了靶向治疗之外，近年来免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)也为晚期NSCLC患者的治疗方法带来了重要变革。目前临床应用的ICIs主要包括PD-1抗体、PD-L1抗体和细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associate antigen 4,CTLA-4)抗体，已广泛应用于治疗包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤。但ICIs目前在NSCLC中主要用于驱动基因阴性患者，ICIs在EGFR、ALK等基因突变阳性NSCLC患者中疗效并不理想。究其原因，基因突变可以通过调节肿瘤组织中PD-L1表达水平、下调肿瘤微环境中的浸润性淋巴细胞来减弱ICIs的作用。NSCLC中HER2作为少见驱动基因突变，接受ICIs治疗后的临床疗效尚不完全清楚，在不同研究中结论并不统一。目前常用的ICIs生物标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)、微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)和新生抗原(neoantigen)等。

一项对4 000余名NSCLC患者的研究分析提示，与野生型相比，存在少见突变包括HER2、BRAF、MET的患者TMB没有统计学差异[32]。2018年在一项对122例HER2突变NSCLC患者的研究中发现，TMB与未选择人群无明显差异，但有94例(77%)患者PD-L1检测<1%，远低于未选择人群，其中26例患者在接受ICIs治疗后ORR也较低，仅为12%,DCR为42%，中位PFS为1.9个月，中位OS为10.4个月[33]。同年的另一项研究纳入了47例包括HER2在内的少见突变NSCLC患者，发现全部为微卫星稳定型(microsatellite stable,MS-S)，与整体肺腺癌患者统计结果相符，其中的5例HER2扩增患者在接受ICIs治疗后1例达到PR；13例HER2突变患者接受ICIs治疗后ORR为14%，中位PFS为3.4个月，中位OS为17.5个月[34]。而2020年的一项回顾性研究汇总了107例有HER2、MET、RET或BRAF少见突变的晚期NSCLC患者，其中HER2突变为23例(21.5%)，所有患者均在接受过包括靶向治疗的其他治疗后出现进展，应用ICIs治疗后分析，突变类型不同对于ICIs治疗有效率无明显影响，HER2突变组患者疗效较理想，ORR为27%，DCR达50%，中位PFS为2.2个月，中位OS为20.4个月[35]。值得注意的是，所有患者中PD-L1阳性者疗效更理想，中位OS达35.2个月，对比PD-L1阴性患者中位OS为 13.3个月，差异有统计学意义(P<0.05)。

基础研究已经证实，以血管内皮生长因子为靶点的抗血管生成治疗可以改变肿瘤微环境通透性，增加T细胞向肿瘤组织的迁移，抑制肿瘤细胞生长、浸润。Ⅲ期临床研究Impower150发现，Ⅳ期非鳞NSCLC患者接受抗血管生成治疗(贝伐珠单抗)+ICIs(阿特利珠单抗)联合治疗后获得生存改善，而进一步的亚组分析提示：124例经靶向治疗后病情进展的患者接受联合治疗后，获益更加明显，OS长达29.4个月，对比仅使用抗血管生成药物组OS(18.1个月)延长11.3个月，改变了既往认为EGFR突变NSCLC对ICIs“免疫豁免”的情况，其原因很可能是抗血管生成治疗改善了肿瘤免疫微环境、促进免疫治疗发挥更大作用[36]。

研究结果提示我们，HER2阳性的NSCLC患者在靶向治疗等其他方法进展后仍可考虑采用ICIs治疗。并可根据患者个体情况合并化疗、抗肿瘤血管生成治疗等，其中PD-L1阳性等经基因检测更适用于免疫治疗的患者可从ICIs治疗中受益更多。