线粒体功能障碍在糖尿病肾病发生发展中的作用、作用机制及药物治疗研究进展

李岚，沈清

线粒体功能障碍在糖尿病肾病发生发展中的作用、作用机制及药物治疗研究进展

李岚，沈清

重庆医科大学附属第一医院肾脏内科，重庆 400016

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见微血管并发症，其发生发展是多因素共同参与的病理过程。线粒体是细胞有氧呼吸的主要场所，为机体提供大量能量，线粒体融合缺陷与过度分裂、自噬作用减弱或过度自噬、生物合成功能障碍、氧化应激等都会造成线粒体质量、数量、结构的改变，导致线粒体功能障碍，导致肾脏能量供应不足与氧化应激损伤，破坏肾脏正常结构和功能，与DKD的发生发展密切相关。多种靶向线粒体的药物，包括小檗碱等调节线粒体动力学的药物、黄芪皂苷Ⅱ等调节线粒体自噬作用的药物、白藜芦醇等调节线粒体生物合成功能的药物、MitoQ等改善线粒体氧化应激的药物，可改善肾脏能量代谢并减轻肾脏病理改变，延缓DKD的进展，已成为DKD治疗的研究热点。

线粒体功能障碍；糖尿病肾病；糖尿病并发症；线粒体；靶向治疗

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见微血管并发症，是世界范围内终末期肾病的主要原因，后期需接受昂贵的肾脏替代治疗，探索DKD的发病机制及治疗方法一直是研究热点。DKD是多因素共同参与的病理过程，发病机制包括代谢紊乱、肾脏血流动力学异常、氧化应激、炎症反应等，线粒体功能障碍参与其中。肾脏作为一个高能量代谢需求的器官，线粒体丰度仅次于心脏，线粒体功能障碍导致的ATP供给不足、活性氧（ROS）产生过量等与DKD的发生发展密切相关。目前，靶向线粒体功能的药物在DKD的治疗中越来越受重视，并有很大的发展空间。现将线粒体功能障碍在DKD发生发展中的作用、作用机制及药物治疗研究进展综述如下。

1 线粒体功能障碍在DKD发生发展中的作用及作用机制

线粒体是双层膜结构的真核细胞器，主要功能是通过氧化磷酸化为机体提供大量能量，同时还参与多种细胞功能的调节，机体通过线粒体生物合成、分裂与融合、自噬等途径调控线粒体网络的稳态，促进不同生理条件下细胞生存和功能的维持。肾脏作为高线粒体丰度的器官，线粒体稳态对维持其结构与功能具有关键作用，线粒体功能障碍与包括DKD在内的多种肾脏疾病密切相关。研究［1］表明，线粒体融合缺陷与过度分裂、自噬作用减弱或过度自噬、生物合成功能障碍、氧化应激等都会造成线粒体质量、数量、结构的改变，导致线粒体功能障碍，造成细胞能量供应不足，并导致细胞功能和结构发生病理改变。

1.1线粒体融合缺陷与过度分裂在DKD发生发展中的作用及作用机制线粒体不断分裂与融合的过程称为线粒体动力学，两者相互补充，共同维持线粒体形态和功能正常。受损的线粒体可通过与正常线粒体融合进行修复，功能障碍的线粒体通过分裂后进行选择性自噬，避免细胞功能障碍或凋亡。

线粒体融合指两个线粒体通过内膜和外膜组合为一个，融合过程受多种蛋白质调节，包括位于外膜的线粒体融合蛋白1（Mfn1）、线粒体融合蛋白2（Mfn2）以及位于内膜的视神经萎缩蛋白1（Opa1）。当两个线粒体发生接触时，Mfn1与Mfn2形成同型或异型复合体连接两者，后经Opa1介导内膜融合，Opa1的缺失会导致线粒体断裂，也会导致嵴密度降低，使内膜变成水泡状，影响线粒体功能。研究人员在糖尿病小鼠的足细胞中观察到Mfn1与Mfn2水平降低，导致线粒体融合缺陷、ATP合成减少，造成细胞损伤及凋亡，说明线粒体融合缺陷与DKD发病相关［2］。

线粒体分裂是清除受损及衰老线粒体所必需的，对线粒体质量控制至关重要。分裂过程主要由线粒体分裂蛋白（Drp1）介导。分裂开始后，胞质内的Drp1转移到线粒体外膜，与线粒体外膜分裂蛋白1（Fis1）、线粒体动力蛋白49（MiD49）、线粒体动力蛋白51（MiD51）、线粒体分裂因子（MFF）等受体结合，Drp1与受体结合后发生寡聚化，在线粒体周围形成收缩环，以物理方式收缩并切断线粒体［3］。研究［4］表明，在糖尿病小鼠出现大量蛋白尿前，肾脏足细胞已经表现出线粒体过度分裂、线粒体碎片增多的特征，线粒体过度分裂除导致过量ROS产生外，还会损伤线粒体DNA，影响呼吸链复合体蛋白的转录，减少肾脏ATP生成。此外，过度分裂会改变线粒体膜的通透性，导致细胞色素C释放入胞质，启动细胞凋亡程序，诱导足细胞凋亡，破坏肾小球滤过膜的完整性，与蛋白尿的产生密切相关，可加速DKD的发生与进展。AYANGA等［5］研究发现，抑制糖尿病小鼠足细胞内Drp1表达可减少小鼠蛋白尿，并减轻肾脏系膜基质增生扩张、改善足细胞形态。QIN等［4］研究表明，小檗碱通过抑制Drp1介导的线粒体过度分裂，可以逆转糖尿病小鼠足细胞损伤、基底膜增厚、系膜扩张和肾小球硬化等肾脏病理改变。上述研究表明，线粒体过度分裂与糖尿病肾脏病理改变密切相关，参与DKD的发生与进展，并提示Drp1可作为DKD治疗的重要靶点。

线粒体动力学受复杂的分子机制调控，多种途径通过调节线粒体分裂与融合相关蛋白的表达，参与DKD的发生与发展。研究［1］发现，慢性高血糖可激活核受体亚家族4A组成员1（NR4A1），从而激活P53蛋白，后者增加MFF的转录而触发线粒体分裂。慢性高血糖还会下调双特异磷酸酶1（DUSP1）的表达，从而激活JNK通路，该通路通过磷酸化MFF而导致线粒体过度分裂，促进线粒体通透性转换孔的开放，诱导细胞凋亡，介导肾脏损伤［6］。此外，ZHAN等［7］在DKD患者肾小管细胞中发现p66Shc蛋白磷酸化水平增加，p66Shc蛋白通过与Fis1相互作用，导致线粒体过度分裂，同时下调Mfn1表达抑制线粒体融合。近年来研究表明，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的激活对肾损伤具有重要保护作用，JIANG等［8］研究发现，HIF-1α可能通过血红素加氧酶1上调DKD小鼠肾脏中Mfn1和Mfn2的表达，促进线粒体融合，下调Drp1和Fis1，抑制线粒体过度分裂，减轻肾脏病理改变，改善肾脏功能。

1.2线粒体自噬作用减弱或过度自噬在DKD发生发展中的作用及作用机制线粒体自噬是依赖于溶酶体的降解过程，通过自噬清除损伤或衰老的线粒体，是细胞维持结构稳定和功能正常的重要一环。线粒体自噬分为泛素依赖型和非泛素依赖型，哺乳动物多通过泛素依赖机制，主要由PTEN诱导激酶1（PINK1）/帕金森病蛋白2（parkin）介导。parkin是由PARK2基因编码的E3泛素连接酶，一般情况下，parkin位于胞质，活性受到抑制，当氧化应激导致线粒体受损时，线粒体膜电位发生改变，PINK1在外膜累积，募集parkin至受损线粒体并通过磷酸化激活，活化的parkin泛素化线粒体膜上的底物蛋白，介导线粒体与溶酶体融合后被裂解［9］。

线粒体的选择性自噬被认为是一种保护机制，DKD初始阶段，机体通过自噬清除受损线粒体以维持细胞正常功能，然而随着疾病的进展，不断增加的受损线粒体数量超过自噬的清除能力，细胞启动凋亡程序。AUDZEYENKA等［10］研究表明，高糖培养的小鼠和人足细胞中PINK1/parkin依赖性自噬受到抑制，并与线粒体呼吸功能恶化相关，从而影响肾小球细胞能量代谢，参与DKD发病。LI等［11］研究得出类似结论，高糖通过抑制大鼠肾皮质内线粒体自噬诱导足细胞凋亡，介导DKD的发生。上述研究提示线粒体自噬作用减弱与DKD的发病密切相关。然而LIU等［12］在糖尿病小鼠肾脏中观察到线粒体自噬相关蛋白表达上调及自噬泡增加，予以黄芪丹参汤治疗可下调线粒体自噬水平，显著减少尿白蛋白排泄，并减轻肾脏病理改变，提示线粒体过度自噬对肾脏可能有损伤作用。上述研究表明，线粒体自噬作用减弱或过度自噬均会导致肾脏能量供应不足及肾脏病理结构改变，参与DKD的进展。

对分子机制的进一步研究发现，PINK1/parkin依赖型线粒体自噬受多种因子调节。LI等［11］研究表明，足细胞内叉头状转录因子（FoxO1）通过与PINK1基因启动子结合，激活PINK1/parkin通路，降解损伤或衰老的线粒体，减轻DKD小鼠足细胞损伤。MitoQ作为线粒体靶向抗氧化剂，可以调节转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）的表达，通过Nrf2/PINK1途径增强PINK1/parkin介导的线粒体自噬水平，改善肾小管上皮细胞损伤［13］。SONG等［14］研究发现，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）与线粒体自噬调控有关，高糖通过上调TXNIP的表达激活mTOR信号通路，导致小鼠线粒体自噬作用减弱，同时TXNIP上调还诱导肾脏ROS过量产生，参与DKD肾脏损害。此外，KATO等［15］最新研究发现，DKD小鼠中微小核糖核酸（miRNA）家族成员miR-379表达增加，抑制线粒体自噬并介导肾脏损伤，提示miRNA可能参与线粒体自噬的上游调控。

1.3线粒体生物合成功能障碍在DKD发生发展中的作用及作用机制线粒体生物合成涉及线粒体质量增加和线粒体DNA复制，细胞通过先前存在的线粒体产生新的功能性线粒体，增加ATP的生成。线粒体生物合成及其伴随的细胞过程增强了代谢途径和抗氧化防御机制，通过减轻组织缺氧、ROS过量产生以及葡萄糖或脂肪酸超载对细胞的损伤发挥肾脏保护作用［16］。线粒体生物合成主要在转录水平被调节，过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）是重要的转录共激活因子，在细胞应激或能量需求增加时，PGC-1α刺激线粒体基因和核基因表达参与线粒体生物合成。IMASAWA等［17］研究发现，DKD患者肾组织切片中参与合成PGC-1α的mRNA表达减少，介导PGC-1α合成减少、线粒体生物合成功能障碍，诱导足细胞损伤，破坏肾小球滤过膜的完整性，与DKD发病与进展密切相关。

PGC-1α参与的线粒体生物合成过程受多种因子的调控。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是PGC-1α上游调控因子，通过启动PPARGC1A基因转录从而激活PGC-1α，AMPK/Sirt1/PGC-1α轴是线粒体生物合成过程的关键调节通路，此外，牛磺酸上调基因1通过增强PPARGC1A启动子活性，激活PGC-1α调节线粒体生物合成功能，发挥足细胞保护作用［18］。近年研究发现，颗粒蛋白前体（PGRN）对线粒体动态平衡的维持有一定作用。ZHOU等［19］研究发现，PGRN通过激活Sirt1/PGC-1α信号通路介导线粒体生物合成，减轻高糖诱导的足细胞线粒体损伤和细胞功能障碍。线粒体磷酸甘油脱氢酶（mGPDH）作为线粒体呼吸链的成分之一，参与机体能量的产生，QU等［20］研究发现，DKD小鼠肾小球中mGPDH表达下调，mGPDH的减少加重了足细胞损伤、增加尿蛋白的排泄，激活mGPDH可诱导线粒体生物合成、减少足细胞凋亡，这可能为预防及治疗DKD提供潜在靶点。

1.4线粒体氧化应激在DKD发生发展中的作用及作用机制氧化应激是指体内ROS产生过量或机体抗氧化能力不足的一种相对不平衡状态。人体细胞ROS主要由线粒体呼吸链产生，在高血糖环境下，过多的葡萄糖进入三羧酸循环，更多的NADPH或FADH2进入线粒体电子传递链，电子转移受阻导致部分电子逃逸，在膜间隙和基质中产生过量ROS。过量的ROS导致氧化应激，导致肾脏结构与功能发生损伤：①氧化应激激活解偶联蛋白2，导致线粒体解偶联，使ATP生成减少，肾脏细胞能量供应不足而无法发挥正常生理作用；②过量ROS导致线粒体外膜通透性增加，细胞色素C释放入胞质启动细胞凋亡程序，触发足细胞凋亡及脱落，导致蛋白尿；③过量ROS通过激活核因子-κB、丝裂原活化蛋白激酶等信号分子导致多种炎症因子产生，介导肾脏间质纤维化；④过量ROS诱导线粒体DNA损伤、内质网应激、细胞DNA损伤等，通过多种通路诱导足细胞凋亡破坏肾小球滤过膜的完整性，参与DKD的发病与进展。

目前，研究人员已发现多个靶点与线粒体氧化应激相关。丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）是糖酵解途径的关键限速酶，参与ROS生成的调节，QI等［21］研究表明，高血糖通过降低小鼠足细胞内PKM2活性，导致线粒体氧化应激，诱导细胞凋亡，敲除PKM2的DKD小鼠出现更严重的蛋白尿和肾小球病变，提示PKM2与DKD进展密切相关；进一步研究证实PKM2激活剂可减少ROS产生，从而减轻足细胞氧化应激损伤，减轻肾脏病理改变。此外，研究人员发现DKD小鼠及体外高糖培养的足细胞中沉默信息调节因子6（Sirt6）表达下调、AMPK去磷酸化，导致线粒体ROS产生过量，增强Sirt6表达可减轻线粒体氧化应激，保护足细胞免于凋亡，提示Sirt6可调节线粒体氧化应激，发挥DKD肾脏保护作用。

2 线粒体功能障碍的药物治疗

线粒体融合缺陷与过度分裂、自噬作用减弱或过度自噬、生物合成功能障碍、氧化应激造成肾脏能量供应不足，并导致肾脏细胞功能和结构发生病理改变，与DKD的发病与进展密切相关。目前，线粒体已成为DKD治疗的新靶标，多种药物被证实参与线粒体稳态系统的调节，减轻DKD肾脏病理改变、延缓DKD进展。

2.1调节线粒体动力学的药物多项研究表明，线粒体融合缺陷和过度分裂与DKD发病、进展相关，并提示Drp1作为DKD治疗靶点的潜力。QIN等［4］研究证实，小檗碱通过抑制Drp1介导的线粒体过度分裂，保护DKD小鼠肾小球足细胞免于凋亡，维持肾小球滤过膜的完整性，减少蛋白尿对肾脏的损害，延缓DKD的进展。黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分，LIU等［22］研究发现，黄芪甲苷通过下调糖尿病小鼠肾脏Drp1、Fis1和MFF的表达抑制线粒体过度分裂，减少足细胞凋亡，并改善糖尿病小鼠的肾脏病理损伤，发挥糖尿病肾脏保护作用，可用于DKD的治疗。此外，ZHENG等［23］研究表明，虎杖甙通过减少高糖诱导的Drp1活化，抑制线粒体过度分裂，并对足细胞凋亡具有逆转作用，提示虎杖甙可发挥足细胞保护作用，保护DKD患者肾脏功能。CHEN等［24］测试了金丝桃苷对足细胞线粒体的作用，结果表明金丝桃苷通过抑制线粒体过度分裂，改善DKD小鼠肾小球系膜基质扩张和足细胞突起消失等病理改变，减少DKD小鼠蛋白尿，延缓肾功能进一步恶化。

2.2调节线粒体自噬作用的药物作为线粒体稳态调节网络的一部分，线粒体自噬作用减弱或过度自噬都会介导糖尿病肾脏病理改变，参与DKD的发病与进展。黄芪皂苷Ⅱ是黄芪的另一种活性成分，有调节免疫、修复组织损伤、减轻炎症等作用。SU等［25］研究表明，黄芪皂苷Ⅱ通过激活PINK1/parkin途径调节糖尿病大鼠线粒体自噬作用，减少尿蛋白排泄、减轻足细胞凋亡等肾脏病理改变，可用于延缓DKD进展。肾小管间质纤维化是DKD的重要病理特征，研究［26］近期发现，二甲双胍可通过激活PINK1/parkin途径调节DKD小鼠线粒体自噬作用，减轻DKD小鼠肾脏氧化应激和肾小管间质纤维化，提示二甲双胍在降血糖的同时，能减轻DKD肾脏病理改变，对线粒体功能障碍所致的DKD有治疗作用。

2.3调节线粒体生物合成功能的药物线粒体生物合成是线粒体质量增加的过程，合成障碍直接导致ATP供给不足，影响肾脏功能。多种药物可通过AMPK/Sirt1/PGC-1α轴，调节线粒体生物合成功能，发挥肾脏保护作用。研究表明，除抑制线粒体过度分裂外，小檗碱还参与线粒体生物合成过程的调节，QIN等［27］对糖尿病小鼠的实验结果证实，小檗碱通过激活PGC-1α改善线粒体生物合成障碍，减轻足细胞损伤和肾小球硬化等DKD肾脏病理改变，对糖尿病肾脏有保护作用。白藜芦醇是一种天然多酚化合物，具有抗炎、抗氧化的作用，还是一种有效的Sirt1激动剂。ZHANG等［28］研究发现，白藜芦醇通过Sirt1/PGC-1α途径改善线粒体生物合成功能障碍，减轻糖尿病小鼠足细胞损伤，减少蛋白尿，同时，白藜芦醇还减少ROS的过量产生，减轻氧化应激造成的肾脏损伤，可用于DKD的治疗。红景天苷是中药红景天的活性成分，XUE等［29］研究发现，红景天苷通过Sirt1/PGC-1α途径，诱导DKD小鼠线粒体生物合成，减少小鼠尿蛋白排泄、降低血清肌酐水平，改善DKD肾脏病理结构，延缓DKD小鼠肾功能进一步恶化。

2.4改善线粒体氧化应激的药物过量ROS损伤线粒体是细胞凋亡的主要原因之一，与DKD的发病与进展密切相关。抗氧化剂是用于抗ROS过量产生的传统药物。辅酶Q10是线粒体呼吸链的关键组成部分，通过终止自由基链式反应，减少自由基对机体的氧化损伤发挥抗氧化能力。SUN等［30］对糖尿病小鼠的研究表明，外源补充辅酶Q10可减少线粒体ROS的过量产生，保护小鼠肾脏细胞免于凋亡，发挥肾脏保护作用。而辅酶Q10不溶于水，这限制了其向线粒体内膜的运输，MitoQ是由辅酶Q10与具有靶向作用的三苯基膦组成的靶向线粒体抗氧化剂，研究人员观察到腹腔注射MitoQ可减轻DKD小鼠肾小管细胞内ROS的过量产生，还可逆转Nrf2/PINK1途径介导的线粒体自噬作用减弱，保护DKD肾脏细胞免于凋亡，对DKD肾小管发挥有益作用［13］。SS-31是一种水溶性的线粒体靶向性多肽，可有效清除线粒体中过多的ROS，改善氧化应激诱导的细胞损伤，HOU等［31］研究表明，SS-31可减少糖尿病小鼠尿蛋白水平，并减轻高糖诱导的肾脏病理损害，可延缓DKD的进展，对分子机制的研究表明，SS-31通过下调DKD小鼠肾脏中氧化酶的表达，减轻肾脏氧化应激损伤。此外，SZETO等［32］对SS-31治疗肾缺血大鼠的实验结果表明，SS-31通过恢复足细胞中线粒体结构而减轻肾脏病理改变，并且在结束治疗后的6个月，SS-31的肾脏保护作用仍在继续，提示恢复线粒体生物功能可能为肾脏提供长期保护作用。多项研究表明，中医药对清除过量ROS或有良好作用。藏荆芥是构成多种中药方的重要药材，具有显著的抗氧化作用，通过减少糖尿病小鼠ROS水平减轻肾脏氧化应激，保护肾脏系膜细胞免于凋亡，维持肾脏正常结构，具有延缓DKD进展的作用。白藜芦醇也已被证实通过减少ROS的过量产生，减少肾脏细胞凋亡、减轻氧化应激损伤，发挥DKD肾脏保护作用。

综上所述，慢性高血糖通过多种途径造成线粒体功能障碍，导致肾脏能量供应不足而无法发挥正常生理功能，并造成足细胞在内的多种细胞损伤、凋亡，破坏肾小球滤过膜等结构，参与DKD的发病与进展。目前，DKD的治疗很大程度依赖于血糖和血压的控制，改善线粒体功能障碍的药物为DKD的治疗带来了新的契机。针对线粒体功能障碍的治疗是改善肾脏能量代谢、减轻DKD肾脏病理改变、延缓DKD进展的有效策略，今后仍需更多针对线粒体功能障碍分子机制的研究，寻求更多治疗靶点，改善DKD患者预后。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.027

R587.1

A

1002-266X（2022）33-0111-05

沈清（E-mail： sq4817@163.com）

（2022-06-11）