小细胞肺癌化疗耐药的分子机制研究进展

蔡凯尔，谢志龙，刘迎澳 综述 孙艳芹，熊英环 审校

1.广东医科大学第二临床医学院，广东 东莞 523820；2.广东医科大学病理学系，广东 东莞 523820

最新研究显示，2020 年全球癌症死亡病例996 万例，其中肺癌引起的死亡人数为180万例，居第一位[1]。小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是恶性程度极高的肺癌类型，被确诊时患者通常伴有全身广泛转移[2]，尽管目前细胞毒治疗在化疗初期能够产生效果，但绝大多数患者会出现迅速复发并对进一步的化疗产生抗药性，导致患者生存期显著缩短、预后极差[3]。因此，解决小细胞肺癌化疗耐药性难题，提高患者生存预后，已成为小细胞肺癌化疗中亟需解决的重要科学问题。鉴于对于小细胞肺癌当前的化疗方案仍不理想，本文将从耐药机制及其相关耐药治疗等方面对小细胞肺癌的化疗耐药领域的研究进行综述，为临床决策提供证据支持。

1 SCLC化疗耐药性产生的具体机制

小细胞肺癌化疗耐药的具体机制非常复杂，以下几种机制相互依存、相互调节、相互制约，共同诱导小细胞化疗的耐药[4-5]。

1.1 肿瘤多药耐药性(MDR) MDR是指肿瘤细胞在对某种化疗药物产生耐药特性的同时，对其他结构上不同、作用机制各不同的药物也产生交叉耐药。而MDR 的形成与膜蛋白的过度表达有一定关系，这些蛋白包括有P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多药耐药相关蛋白和肺耐药相关蛋白。P-gp和多药耐药相关蛋白显示出一定程度的同源性，与抗癌药物结合后，它们消耗ATP 并不断将药物排到细胞外，从而产生耐药性，而肺耐药相关蛋白又有两种方式产生耐药性，首先是将药物以囊泡的形式包裹起来使其不能发挥作用，其次还可以通过DNA靶点屏蔽机制，如阻截顺铂、卡铂等烷化剂进入细胞核，导致药物无法攻击相应靶点而产生耐药性[6-9]。

1.2 细胞中的酶功能异常 如谷胱甘肽转移酶(GST)活性的增强可以催化谷胱甘肽与抗肿瘤药物的结合，形成复合物，并和药物一起被转送到细胞外，同时，GST 自身可以和抗肿瘤药物等亲脂性药物结合，增加它们的水溶性，药物在体内更容易被排泄,从而降低药物的抗肿瘤作用。还有研究表明，在小细胞肺癌患者中，谷胱甘肽合成酶基因的遗传变异与铂类药物化疗疗效和预后之间存在一定的联系[10]。除此之外，人体解旋酶RecQL4 与小细胞肺癌化疗耐药性也有关系，研究发现RecQL4 表达水平较高的患者更易产生耐药性[11]。

1.3 DNA自身损伤修复快 DNA是多种化疗药物的攻击目标，其损伤修复功能发生病理变化与小细胞肺癌耐药性的发展密切相关。如ERCC-1 是DNA修复过程中一个关键基因，CINIERO 等[12]发现ERCC1-XPF 5'-3'DNA核酸内切酶复合物参与核苷酸切除修复途径和DNA链间交联修复途径，这是调节癌细胞中化疗烷基化剂活性的两个关键机制。ERCC1和XPF 之间相互作用的抑制剂可用于使癌细胞对此类药物敏感。

1.4 细胞凋亡与抗凋亡机制失调 细胞的凋亡逃逸是肿瘤细胞的共同特性，也是SCLC 产生化疗耐药性的重要原因，其机制至少涉及几个方面[13]：①通过胞外信号激活抗凋亡通路；②对抗凋亡蛋白活跃而对内源性细胞死亡不敏感；③累积突变造成抑癌基因的凋亡作用丢失。如p53基因突变，抗凋亡c-myc、Bcl-2基因表达过度，都会使细胞凋亡受抑制，从而形成耐药性。有研究发现，Wnt-1和FZD-1在SCLC患者中高表达，且与临床特征和耐药性相关，化疗耐药组Wnt-1和FZD-1的表达量都高于化疗敏感组(均P＜0.05)。

2 SCLC患者常用化疗方案

SCLC患者常因为患者处于疾病不同的发展阶段而对其采用不同的化疗方案。按照疾病的分期，可以将肺癌分为局限期和广泛期。

2.1 一线化疗 一线放疗主要以细胞毒化疗为主要化疗方案[14]，在常规情况下，一线标准方案的化疗对小细胞肺癌患者的缓解率较高，但是仍存在部分患者会在短期内疾病出现进展而失败，目前为止尚没有相关的检测方式与方法可以预测耐药/难治患者的相关情况。顺铂/卡铂联合伊立替康/依托泊苷双药化疗的方案被推荐为治疗小细胞肺癌广泛期的一线放疗方法，通过相关实验证实，伊立替康联合卡铂组中小细胞肺癌患者的完全缓解率得到明显提高，并且伊立替康联合卡铂治疗后的CR明显是要优于依托泊苷联合顺铂(OR=4.09，95%CI：1.18～14.12，P＜0.05)，通过相关实验结果证实，伊立替康联合卡铂一线治疗的小细胞肺癌患者的疗效明显要好于单一的依托泊苷治疗。

2.2 二线化疗 二线化疗的预后一般较差[14]。常规情况下，接受二线化疗患者较二线仅接受最佳支持治疗的患者生存效益更显著。二线化疗常用的方案有以下三种，伊利立替康组、依托泊苷组、紫杉醇/多西他赛组，三组实验结果进行对照试验，观察三组小细胞肺癌患者化疗后的总生存时间(OS)、无进展生存空间(PFS)以及不良反应的发生情况，仅伊立替康组Ⅲ～Ⅳ度腹泻的发生率与其他两组的差异具有统计学意义(P＜0.05)，这三组小细胞肺癌患者都出现白细胞数量减少、贫血、血小板降低、乏力、恶心、呕吐、ALT和AST 升高等现象。不同的二线方案相对于一线方案失败的患者效果更加准确，生存期大致相当，不良反应除了伊立替康组的腹泻情况外，其他不良反应发生率相当。

3 耐药患者对策治疗方案

尽管小细胞肺癌患者在初期对一线化疗或二线化疗比较敏感，但是存在复发概率大，复发后容易形成耐药株等缺点。随着研究的深入，SCLC 患者的其他治疗方案逐渐成熟，包括放疗治疗、靶向治疗、免疫治疗、外科治疗和联合治疗等。选择合适的治疗方案对于患者尤其是化疗耐药患者来说至关重要，直接影响患者的预后[15]。与单纯化疗和放疗相比，手术联合化疗或放化疗联合治疗可在一定程度上弥补化疗耐药的遗憾，显著延长小细胞肺癌患者的生存时间。另外，肿瘤TN分期对早期小细胞肺癌预后有显著影响。

3.1 放疗治疗 放射性疗治疗的最大特点是局部性，对于局部的、没有转移的病灶治疗效果明显，特别是在广泛期的小细胞肺癌，胸部放疗可以缓解患者的症状和体征，减轻患者的痛苦，在其他治疗方案没有进展性的效果时，放疗也许可以成为患者的治疗利器[16]。随着研究的深入，放射性治疗不仅在局限的小细胞肺癌中发挥作用，一些广泛期的患者化疗后再使用放疗，患者1年和2年的生存率都有显著提高[17]。最新的研究还表明，为了使化疗的部位更加精确，并且使放疗治疗更加安全，已经出现计算机断层扫描引导下放射性碘125粒子植入治疗小细胞肺癌，即CT引导下进行放射性治疗[18]。这项技术十分具有可推广性，CT 有望作为放射性治疗首选的辅助手段。但是单一的放疗治疗存在许多不足之处，肺癌放疗后容易发生放射性肺炎，137例放疗患者中，发生放射性肺炎的患者有14例，发生率高达10.22%，其中的影响因素包括辐照体积、放疗剂量、肺部感染、胸腔积液[19]。放疗作为治疗小细胞肺癌的常用方法之一，但是一些不足之处仍然需要继续改进，与其他技术手段联合用于治疗小细胞肺癌的方法也值得进一步研究。

3.2 靶向治疗 这些年来，随着科学技术和医疗技术不断发展，临床药物研究取得了很大的进展，临床小细胞肺癌分子靶向治疗研究也得到了突飞猛进的发展，临床出现了很多关于靶向治疗的方法，已成为治疗患者的重要手段。主要的治疗靶点有：①TP53或RB1，有研究发现，药物三氧化二砷(arsenic trioxideAs2O3)可以与p53 的负向调节因子MDM2 相互作用，促进突变p53 的泛素化降解，因此As2O3有望成为治疗小细胞肺癌的靶向药物[20]。②靶向酪氨酸激酶，主要药物包括表皮生长因子抑制剂(EGFR 抑制剂)如奥希替尼，但是有研究表明，在EGFR突变型的非小细胞肺癌脑膜转移中，单用奥希替尼的疗效有限，可联合贝伐珠单抗治疗，效果更加明显[21]。除此之外，随着细胞信号通路的研究不断深入，近年来逐渐出现靶向DNA修复通路、靶向Notch信号通路和靶向Hedgehog通路的治疗方法[22-24]，但是疗效有限，它们仍不能成为治疗小细胞肺癌的一线治疗方案。

3.3 免疫治疗 免疫治疗同样是治疗小细胞肺癌的常用手段，不同个体对于化疗药物的耐受程度不同，特别是化疗后患者容易产生耐药，免疫治疗显现出了良好的抗肿瘤活性，免疫检查点抑制剂主要包括程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体(PD-L1)抑制剂和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)抑制剂[24]。免疫抑制剂的使用提高了小细胞患者的生存率，但是免疫抑制剂的毒性作用也不可避免，在临床工作中需要谨慎使用。

3.4 联合治疗 尽管以上描述的治疗方案各有优点，但是对于晚期和广泛期的小细胞肺癌患者，联合治疗才能发挥出最大的治疗效果。有研究发现，顺铂联合伊立替康治疗小细胞肺癌的效果更好[25]，而且降低了不良反应的出现，值得在临床应用中推广。对于复发、耐药型小细胞肺癌，多西紫杉醇联合顺铂用药不良反应更轻[26]，患者更加容易耐受。此外，生物免疫疗法联合放疗与单纯放疗相比具有疗效高，不良反应发生率低、T 淋巴细胞亚群受到影响小等优点[27]。不同方法联合治疗小细胞肺癌，可以取长补短，充分发挥出药物的疗效，但是联合治疗也可能增加药物毒性和出现更多不良反应。这需要不断研究发现，找到最适合治疗小细胞肺癌患者的治疗方案。

4 小结

SCLC的耐药机制十分复杂却又意义重大。近年来，SCLC 的耐药性及其耐药机制一直是人们的研究热点也是研究难点，现阶段的研究成果中还未能出现有效的对抗其耐药性提高SCLC患者预后及生存的药物与方法，当前临床治疗还是以化疗为主，加以药物靶向治疗和细胞免疫治疗，效果不明。相信，在对于SCLC 耐药因子及机制的日渐了解下，有效改善其耐药性提高预后效果的治疗对策的诞生指日可待。