晚期尿路上皮癌免疫检查点抑制剂的研究进展

陈卫卫，孙 伟综述，赵 涛，△审校

1.遵义医科大学临床医学院，贵州遵义 563000；2.重庆大学附属涪陵医院泌尿外科，重庆 408000

膀胱癌是我国泌尿外科最常见肿瘤之一，2020年全球癌症统计数据显示，膀胱癌居全球恶性肿瘤第10位，位于男性最常见肿瘤的第6位，2020年，全球新增病例约57.3万例，死亡约21.3万例[1]。2021年，我国公布的流行病学调查数据显示，其发病率居我国恶性肿瘤第13位，居男性恶性肿瘤第7位[2]，给我国社会带来了巨大的经济负担。

超过90%以上的膀胱癌是尿路上皮癌，其次是鳞状细胞癌、腺癌。晚期尿路上皮癌包括局部晚期或转移性尿路上皮癌，其中转移性尿路上皮癌患者的5年生存率仅为5%，常被认为是不治之症。自20世纪80年代以来，以顺铂为基础的化疗一直是晚期膀胱癌的一线治疗标准[3]。然而，接受顺铂联合化疗的患者的中位生存期约为15个月，5年生存率约为15%。尽管如此，40%～50%的患者不适合使用顺铂，转而使用卡铂代替，与顺铂相比，其疗效并不令人满意[4]。一线治疗后复发的患者，或接受一线治疗后出现进展的患者，预后较差。二线化疗，包括紫杉醇、培美曲塞、多西他赛和长春氟宁，仅显示出中等疗效，客观缓解率(ORR)为12%，中位总生存期(mOS)在5～7个月[5]。

在一段时间里，其他常见肿瘤的治疗取得了很大进展，但晚期尿路上皮癌的治疗并没有取得突破性进展。最近几年，基于膀胱癌生物学研究的进展和对膀胱癌临床药物开发兴趣的增加，膀胱癌免疫检查点抑制剂(ICI)、抗体药物偶联物(ADC)和靶向药物等新药不断被研发。现就对晚期尿路上皮癌的ICI治疗的研究进展进行回顾和展望。

1 程序性死亡配体1(PD-L1)/程序性死亡受体1(PD-1)通路

PD-L1可在肿瘤细胞上表达，PD-1可在T淋巴细胞上表达，PD-1通过与配体PD-L1和PD-L2相互作用，诱导T淋巴细胞凋亡或失活。因此，PD-L1介导的对PD-1阳性T淋巴细胞的抑制作用被认为是肿瘤免疫逃逸的主要机制，研究表明PD-L1在膀胱癌细胞中水平较高[6]。ICI类药物通过阻断PD-L1/PD-1信号通路，保留了T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤生长。

2 ICI类药物

从批准到现在，ICI类药物的适应证有所变化，例如度伐单抗在2021年取消了二线适应证，ICI类药物的出现，革命性地改变了膀胱癌的治疗现状。美国食品药品监督管理局(FDA)共批准了3种PD-L1抑制剂(阿特珠单抗、度伐单抗、阿维单抗)，2种PD-1抑制剂(纳武单抗、帕博利珠单抗)，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

2.1阿特珠单抗 ROSENBERG等[7]率先对局部晚期或转移性尿路上皮癌的阿特珠单抗二线治疗进行了评估，结果表明，阿特珠单抗具有持久的抗肿瘤活性。在该研究中，所有人群的ORR为15%；在使用阿特珠单抗治疗的IC2/3组[根据PD-L1阳性肿瘤浸润免疫细胞(IC)的数量，分为IC0(<1%)、IC1(1%～<5%)、IC2/3(≥5%)]中ORR为26%，中位随访时间为11.7个月，这与传统化疗有明显差异。常见的治疗相关不良事件为疲劳、恶心和食欲减退。大多数治疗相关不良事件最高为1级或2级，只有50例患者出现3级或4级治疗相关不良事件。基于这项研究，阿特珠单抗于2016年5月成为首个被FDA以突破性疗法加速批准用于接受铂类药物化疗期间或之后仍进展的晚期尿路上皮癌患者，或在接受含铂类药物化疗的新辅助或辅助治疗12个月内出现疾病进展的患者。

二线治疗成功后，BALAR等[8]开展了顺铂不耐受患者一线治疗试验。结果表明顺铂不耐受患者的ORR为23%，11例患者获得完全缓解，中位无进展生存期(mPFS)为2.7个月，mOS为15.9个月。常见的治疗相关不良事件是疲劳、腹泻和瘙痒。大多数治疗相关的不良事件最高为1级或2级，只有19例患者出现3级或4级治疗相关不良事件。基于这一结果，FDA于2017年4月加速批准阿特珠单抗用于顺铂不耐受患者的一线治疗。

在ROSENBERG等[7]的研究中，阿特珠单抗似乎可以在PD-L1高表达人群中取得更好的疗效。但有研究表明，在PD-L1高表达的人群中，与化疗组比较，阿特珠单抗组患者的mOS没有明显改善(11.1个月vs.10.6个月)；两组的ORR较为一致(23%vs.22%)；阿特珠单抗组的中位缓解持续时间(mDoR)长于化疗组(15.9个月vs.8.3个月)；阿特珠单抗组的耐受性优于化疗组(3级或4级不良事件发生率：20%vs.43%)，导致治疗中断的不良反应较少；阿特珠单抗组的24个月总生存率优于化疗组(23%vs.13%)，中位随访时间达33个月[9]。也有研究表明，无论患者PD-L1水平高低，接受阿特珠单抗治疗的耐受性优于化疗，与接受化疗的患者比较，接受阿特珠单抗治疗的患者寿命更长，耐受性更好，支持在接受铂类药物化疗期间或之后仍进展的晚期尿路上皮癌患者中使用阿特珠单抗[10]。

随着研究的深入，FDA将阿特珠单抗的一线适应证限制在顺铂不耐受且PD-L1阳性IC≥5%的患者，或不能耐受任何铂类药物治疗的患者。有研究表明，与单药组比较，阿特珠单抗加铂类药物化疗作为转移性尿路上皮癌患者的一线治疗延长了PFS，且该组的安全性与单药组一致。该研究结果支持使用阿特珠单抗加铂类药物作为转移性尿路上皮癌患者潜在的一线治疗选择[11]。

2.2纳武单抗 SHARMA等[12]对铂类药物治疗后进展或复发的转移性或不可切除尿路上皮癌患者的纳武单抗二线治疗进行了评估，在该研究中，所有人群的ORR为19.6%，其中有6例患者完全缓解，48例患者部分缓解，最常见的不良反应是疲劳、肌肉骨骼疼痛和恶心。基于这项研究，纳武单抗于2017年2月被FDA批准用于晚期尿路上皮癌患者的二线治疗。GALSKY等[13]的研究再次证明了纳武单抗治疗具有持久的抗肿瘤活性，该研究中患者的ORR为20.7%，mPFS为1.9个月，mOS为8.6个月。

二线治疗成功后，一线治疗的Ⅲ期临床试验也在进行中。有学者继续开展了纳武单抗免疫联合治疗的研究，研究结果表明，1 mg/kg纳武单抗联合3 mg/kg伊匹单抗的治疗组，最短中位随访时间为7.9个月，优于其他组，ORR为38%，mOS为15.3个月，mPFS为4.9个月，证明了免疫联合治疗的潜在优势，扩展了ICI治疗的思路[14-15]。

2.3度伐单抗 MASSARD等[16]率先评估了度伐单抗在铂类药物化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性，在该研究中，所有人群的ORR为17.0%。基于这项研究，度伐单抗于2017年5月被FDA批准用于晚期尿路上皮癌患者的二线治疗。POWLES等[17]的研究结果与MASSARD等[16]的研究较为一致，结果表明在铂类药物化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中ORR为17.8%，mOS为18.2个月，在PD-L1高表达的患者中ORR和mOS分别为27.6%和20.0个月，该研究与同一时期的其他研究略有不同，将PD-L1高表达定义为≥25%，低表达或阴性定义为≤25%。

由于缺乏数据支持，2021年2月19日该项适应证已被FDA取消，但是两项全球Ⅲ期临床试验仍在进行中，旨在评估度伐单抗在晚期尿路上皮癌患者中的一线治疗效果。其中POWLES等[18]报道了他们的初步研究数据，度伐单抗治疗晚期尿路上皮癌患者的中位随访时间为41.2个月，在PD-L1高表达患者中，度伐单抗单药组和化疗组的mOS分别为14.4个月和12.1个月。另一项Ⅲ期临床试验尚无研究数据发表，该研究旨在评估在晚期尿路上皮癌患者中，度伐单抗联合化疗，或度伐单抗联合曲美木单抗及化疗是否比单独化疗更有效。

2.4阿维单抗 APOLO等[19]率先评估了阿维单抗在铂类药物化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性，在该研究中，mOS为13.7个月，ORR为18.2%，1年总生存率为54.3%。所有患者均出现不良事件，最常见的不良反应是疲劳、输液相关反应和肌肉骨骼疼痛；与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者的生存率呈升高趋势(PD-L1阳性细胞>5%定义为PD-L1阳性)。基于这项研究，2017年5月，FDA加速批准阿维单抗用于在接受铂类药物化疗期间或之后仍进展的晚期尿路上皮癌患者，或在接受含铂类药物化疗的新辅助或辅助治疗12个月内出现疾病进展的患者。PATEL等[20]的研究结果与APOLO等[19]的研究较为一致，中位随访时间为9.9个月，在至少接受随访6个月的161例患者中，ORR为17%，完全缓解率为6%，疾病控制率为40%；mOS为6.5个月，6个月总生存率为53%，支持阿维单抗用于二线治疗。

二线治疗成功后，POWLES等[21]继续开展了在一线含铂类药物化疗后未进展的局部晚期或转移性膀胱癌患者维持治疗的研究。结果表明阿维单抗加最佳支持治疗的1年总生存率(71.3%vs.58.4%)和中位总生存期(21.4vs.14.3个月)明显优于单独接受最佳支持治疗的患者，在PD-L1阳性患者中阿维单抗组和对照组的总体生存率分别为79.1%和60.4%。阿维单抗组的mPFS为3.7个月，对照组为2.0个月。在PD-L1阳性患者中，两组mPFS分别为5.7和2.1个月。基于该项研究，FDA批准阿维单抗用于一线含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性膀胱癌患者的维持治疗。

2.5帕博利珠单抗 BELLMUNT等[22]率先对局部晚期或转移性尿路上皮癌的帕博利珠单抗二线治疗进行了评估，结果表明帕博利珠单抗组和化疗组的mOS分别为10.3、7.4个月，ORR分别为21%、11%。在PD-L1综合阳性分数(CPS)≥10%的人群中帕博利珠单抗和化疗组的mOS分别为8.0和5.2个月。基于这项研究，帕博利珠单抗于2017年5月被FDA批准用于接受铂类药物化疗期间或之后仍进展的晚期尿路上皮癌患者，或在接受含铂类药物化疗的新辅助或辅助治疗12个月内出现疾病进展的患者。FRADET等[23]研究结果表明，帕博利珠单抗组的1年和2年中位总生存率明显高于化疗组(P<0.05)，帕博利珠单抗组的ORR、完全缓解率和部分缓解率仍高于化疗组(P<0.05)，再次证明了帕博利珠单抗的治疗优势。

BALAR等[24]率先对帕博利珠单抗在不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的一线治疗进行评估，研究结果表明，中位随访时间为7.8个月，ORR为28.6%。2017年5月，帕博利珠单抗获FDA加速批准，用于顺铂不耐受患者的一线治疗。VUKY等[25]研究结果表明，帕博利珠单抗组的ORR为28.6%，33例患者(8.9%)完全缓解，73例患者(19.7%)部分缓解，mDoR为30.1个月，mOS为11.3个月，1年和2年的总生存率分别为46.9%和31.2%。在PDL-1 CPS≥10%的患者中，ORR为47.3%，mOS为18.5个月，支持帕博利珠单抗用于顺铂不耐受患者的一线治疗。

也有研究表明，在未经治疗的晚期尿路上皮癌患者中帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的mPFS分别为8.3、7.1个月，mOS分别为17.0、14.3个月；OS分别为15.6、14.3个月；在CPS≥10%的人群中，两组的OS分别为16.1、15.2个月。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是贫血[26]，该研究结果不支持在一线铂类药物化疗中加入帕博利珠单抗，也不支持帕博利珠单抗在未经治疗的晚期尿路上皮癌患者中广泛应用。随着研究的深入，FDA将帕博利珠单抗的一线适应证限制在顺铂不耐受且PD-L1 CPS≥10%，或不能耐受任何铂类药物治疗的患者。

在一线和二线治疗的研究取得成功后，研究者们将目光集中在联合化疗、联合其他新药物和维持治疗中。GALSKY等[27]开展了在转移性尿路上皮癌患者中，一线化疗后维持帕博利珠单抗治疗的研究，结果表明帕博利珠单抗组的ORR为23%，安慰剂组的ORR为10%。与安慰剂组比较，维持帕博利珠单抗组的PFS明显更长(5.4个月vs.3.0个月)。帕博利珠单抗组的mOS为22个月，安慰剂组为18.7个月。帕博利珠单抗组是否能用于晚期尿路上皮癌患者的维持治疗仍需进一步研究。

3 小 结

在过去几年中，随着阿特利珠单抗的出现，为晚期尿路上皮癌患者的治疗提供了更多治疗方案。综上所述，不仅ICI类药物的研究发展迅速，ADC类药物和靶向药物的研究也在如火如荼地进行。ADC类药物Enfortumab Vedotin，基于ROSENBERG等[28]的研究结果，2019年12月被FDA批准用于晚期膀胱癌患者。2021年4月，ADC类药物Sacituzumab Govitecan，基于TAGAWA等[29]的研究结果，获FDA批准，用于治疗晚期尿路上皮癌。此外，新治疗靶点药物也在不断开发中，如新注册的NCT04879329，旨评估在接受过含铂类药物化疗且表达HER2的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，Ddisitamab Vedotin(RC48-ADC)作为二线治疗的有效性和安全性。

在未来一段时间内，优化已批准疗法的顺序和组合，寻找其他高效的可预测反应的生物标志物，探索新的治疗靶点，以及开发新型安全、有效的治疗方法仍然是重要的研究方向。