基于T2WI联合ADC图的影像组学模型术前预测宫颈癌宫旁组织浸润状况的研究

刘沁峰，张千彧，黄静，高婷婷，王涛，张恩科

1.陕西省人民医院 医学装备部，陕西 西安 710068；2.西安交通大学 生命科学技术学院，陕西 西安 710049；3.兵器工业五二一医院 疼痛科，陕西 西安 710065；4.西安电子科技大学 a.生命科学技术学院；b.电子工程学院，陕西 西安 710071；5.西安交通大学 口腔医院 a.陕西省颅颌面精准医学研究重点实验室；b.医学影像科，陕西 西安 710004

引言

宫旁组织浸润是宫颈癌重要的预后风险因素，与宫颈癌的术后复发及患者的生存期显著相关，是临床术前评估中的重要内容[1]。MRI因具有良好的软组织分辨率，在术前对宫旁组织浸润进行影像学评估方面具有一定优势，目前被NCCN指南推荐用于宫颈癌病灶局部术前分期诊断[2]。但是，依赖影像诊断医生经验的人工肉眼诊断具有主观性。近年来兴起的影像组学通过从医学影像数据中提取分析大量定量影像特征来量化肿瘤的异质性，在肿瘤病灶的良恶性区分、分级分期和预后评估等方面具有重要的应用价值[3-4]。本研究采用宫颈癌患者术前多参数磁共振检查中T2WI和DWI序列的表观扩散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）图及相关临床病理数据建立影像组学模型，探讨影像组学模型在宫颈癌术前宫旁组织浸润预测中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2015年1月至2019年12月在陕西省人民医院行宫颈癌根治术的175例FIGO分期为IB1～IIA期宫颈癌患者的术前MRI和临床病理数据。纳入标准：① 患者行广泛子宫切除术和盆腔淋巴结清扫；② 有病理结果，宫旁浸润情况确定；③ 患者术前接受同一台3.0T MRI扫描，扫描序列包括T2WI和DWI。排除标准：① 术前接受过放化疗及新辅助治疗；② MRI影像无法满足肿瘤图像分割要求。经纳入标准和排除标准筛选，最终本研究共纳入患者137例，患者均为女性，年龄38～68岁，中位年龄52岁。入组的137例患者中，宫旁浸润阳性患者42例，宫旁浸润阴性患者95例。按照7：3的比例，将137例患者随机分配到训练集和测试集中，其中训练集96例，测试集41例。

1.2 检查方法

MRI扫描在Philips Ingenia 3.0 T MR机上进行，使用16通道相控阵表面线圈，扫描检查前患者禁饮食6 h。MRI扫描参数如下：T1WI序列（TR/TE=620/17 ms）及T2WI序列（TR/TE=4724/90 ms）：视野=23 cm，矩阵=308×293，层厚=4 mm，层间距=0.4 mm。DWI序列（TR/TE=2750/75 ms）：视野=23 cm，矩阵=76×75，层厚=4 mm，层间距=0.4 mm。DWI序列b值为0和800 s/mm2。每个患者扫描完成后，在Philips IntelliSpace Portal后处理工作站自动重建生成相应的ADC图。

1.3 图像分割

由两位具有5年以上工作经验的影像科医生对宫颈癌MRI影像进行手工分割，用3D-Slicer软件在轴位T2WI上和同层DWI的ADC图上，选取肿瘤最大直径层面影像勾画出感兴趣区域（Region Of Interest，ROI）。分割前两位医生对患者的宫旁组织浸润病理结果不知情，分割完成后由一位具有15年以上工作经验的高年资医师对每位患者病灶的分割图像进行二选一，选出最佳分割影像，以最大限度保证图像分割工作的准确性。分割完成后，为了消除图像噪声并减少冗余计算，对分割图像进行量化处理。图像分割处理过程如图1所示。

图1 MRI图像勾画ROI处理过程

1.4 特征提取和选择

本研究采用Matlab R2016b从ROI中提取影像组学特征，提取的特征种类包括一阶灰度直方图特征、形状特征、纹理特征和小波变换特征。其中提取的纹理特征又包括了灰度共生矩阵特征、灰度游程矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征。采用R语言glmnet包实现Lasso回归算法进行特征选择。

1.5 影像组学特征标签建立及性能评价

根据Lasso算法筛选的影像特征及相应特征系数，计算得到每个患者对应的影像组学特征标签值，构建影像组学特征标签。对于建立的影像组学特征标签，采用支持向量机（Support Vector Machine，SVM）模型对影像组学特征标签分类性能进行评价，分别绘制训练集和测试集的特征受试者工作特性（Receiver Operator Characteristic，ROC）曲线，分别计算ROC曲线下面积（Area Under Curve，AUC），如果0.5＜AUC＜1，则该分类器模型有一定预测价值，特征标签分类性能良好，如果AUC≤0.5，则无预测价值，特征标签分类性能不佳。

1.6 影像组学预测模型建立及性能评估

对年龄、FIGO分期、病理类型、病理组织分级等关键指标在训练集和测试集中与宫旁组织浸润状况的相关性进行分析，选择有相关性的临床病理指标与特征标签值一起建立多变量逻辑回归预测模型，并开发相应的宫旁组织浸润风险预测Nomogram图，便于临床医生定量地对宫旁组织浸润风险概率进行判断。最后，计算预测模型的C指数（Harrell C-Index）并进一步采用H-L拟合优度检验方法评估模型的预测能力。

1.7 统计学分析

将数据导入SPSS 22.0软件进行相关性分析，其中宫旁组织浸润阳性和阴性患者连续变量和计量资料的差异比较采用t检验，分类变量以及宫旁组织浸润发生率采用卡方检验或Fisher确切概率检验，P＜0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 特征与宫旁组织浸润病理结果的相关性

影像组学特征标签值与宫旁组织浸润状况显著相关（P＜0.01），年龄、病理组织分级与宫旁组织浸润状况有相关性（P＜0.05），FIGO分期和病理类型与宫旁组织浸润状况无相关性（P＞0.05）。一般资料及关键指标统计分析结果如表1所示。

表1 特征与宫旁组织浸润病理结果的相关性

2.2 影像组学特征提取和选择

从T2WI和ADC图的ROI中分别提取1048个影像组学特征，共计2096个。用Lasso算法最终选出15个有效特征（特征选择过程如图2所示），其中4个有效特征来自T2WI图，11个有效特征来自ADC图，筛选的有效特征如表2所示。

表2 Lasso算法选择的15个有效影像组学特征列表

图2 Lasso特征选择过程

2.3 影像组学标签建立及性能评价

根据筛选出的15个有效特征及获得的补偿系数，分别计算得出训练集和测试集患者的影像组学标签值（Radiomics Score），获得的两组影像组学特征标签如图3所示，影像组学标签在训练集和测试集中的ROC曲线如图4所示，训练集的AUC为0.935（95%CI 0.887～0.984），测试集的 AUC为0.810（95%CI 0.675～0.946）。

图3 影像组学特征标签在训练集（a）和测试集（b）中的分布图

图4 影像组学特征标签SVM模型在训练集（a）和测试集（b）中的ROC曲线

2.4 影像组学预测模型建立及性能评价

采用影像组学标签联合相关的临床病理因素构建的多变量逻辑回归模型在训练集中的C-Index为0.926（95%CI 0.889～0.982），测试集中 C-Index为 0.875（95%CI 0.826～0.913）。校正曲线分析显示训练集和测试集校正曲线均与理想曲线拟合较好，训练集和测试集P值分别为0.4372和0.3931（图5）。为了使得模型更方便临床医生使用，我们将逻辑回归模型转化为相应的Nomogram图（图6）。

图5 多变量预测模型在训练集（a）和验证集（b）中的校正曲线

图6 多变量预测模型的Nomogram图

3 讨论

术前准确评估宫旁组织浸润风险，对临床医生为患者制定个体化的治疗方案非常重要。本研究回顾性收集宫颈癌患者术前多参数MRI检查中T2WI和ADC图肿瘤影像数据，采用影像组学的方法提取并筛选有效影像组学特征，构建的影像组学标签在训练集和验证集中对宫旁组织浸润阳性和阴性患者具有良好的分类性能，训练集的AUC为0.935（95%CI 0.887～0.984），测试集的 AUC 为 0.810（95%CI 0.675～0.946）。用训练集的影像组学特征标签值联合相关的临床病理指标（年龄、组织病理分级）作为自变量，用宫旁组织浸润结果作为因变量，建立多变量逻辑回归模型对宫旁组织浸润情况进行预测，用测试集进行验证，结果显示该模型训练集的C-Index为0.926（95%CI 0.889～0.982）,测试集的 C-Index为 0.875（95%CI 0.826～0.913），H-L 拟合优度检验显示校正曲线和理想曲线拟合良好，表明该预测模型在术前预测宫颈癌患者宫旁组织浸润风险方面具有良好的效能。

MRI上肿瘤影像特征是目前宫颈癌FIGO分期的重要影像学依据[5]。宫颈癌病灶在T2WI上表现为高信号，宫颈基质表现为低信号，当低信号的基质环连续性中断时提示有宫旁浸润的可能，这一重要的影像表现对宫颈癌病灶宫旁浸润的阴性预测值可达94%～99%，但阳性预测值只有50%[6]。以往研究结果[7-9]显示术前采用多参数MRI对宫颈癌病灶进行扫描和观察，有助于提高宫旁组织浸润诊断的准确率，其中DWI序列有重要的应用价值。ADC图与DWI具有相同的意义、不同的信号表现，当发生宫旁组织浸润时，浸润区域周围细胞密度变大，阻碍了水分子的正常运动，在DWI图上表现为高信号，在ADC图上表现为低信号，与周围正常组织对比明显，宫颈癌病灶T2WI影像特征和ADC值与宫旁组织浸润病理结果显著相关[10]。但依赖影像诊断医生经验的人工肉眼诊断具有一定的主观性，术前准确诊断宫旁组织浸润仍是目前诊断工作中的难点。

影像组学能够将肿瘤影像中隐藏的基因、蛋白质、细胞、微环境等各个层面的微观不可视信息进行量化并提取分析，较人工肉眼可以更准确地评估肿瘤的异质性[3-4,11]。除采用影像组学特征标签值作为预测变量外，在预测模型中纳入临床病理指标可以有效提高预测模型的效能[12]。临床病理指标如年龄、肿瘤大小、肿瘤组织病理分级以及鳞细胞癌胚抗原等也与宫旁浸润病理结果相关[13-14]。本研究结果也发现本组数据中患者的年龄和肿瘤组织病理分级与宫旁组织浸润病理结果相关。基于T2WI和ADC图的影像组学特征标签值联合年龄和肿瘤组织病理分级构建的多变量预测模型在宫颈癌术前宫旁组织浸润评估中具有良好的分类性能[15-16]。为方便临床医生使用，我们根据建立的多变量回归预测模型开发了Nomogram图。

本研究的局限性：① 样本量偏小，需要进一步收集病例扩大样本进行验证；② 缺乏多中心研究和验证；③ 未与采用人工诊断的效能进行比较，纳入的临床病理指标偏少，这将在下一步的研究中进行完善。

综上所述，本研究基于宫颈癌患者术前T2WI和ADC图的影像数据联合相关临床病理指标建立多变量回归模型对宫旁组织浸润风险具有良好的预测效能，可以辅助临床医生术前治疗决策。