地诺孕素对卵巢子宫内膜异位囊肿患者术后复发及卵巢储备功能的影响

曹啸俊，刘姝灵，陆舜华，孟令宇

0 引言

卵巢子宫内膜异位囊肿在女性育龄期高发[1]，是最常见的盆腔肿物之一。腹腔镜手术是治疗子宫内膜异位囊肿、改善盆腔黏连的有效治疗方法[2]，术后常联合促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)抑制复发。但腹腔镜手术、GnRH-a治疗有损伤正常卵巢组织、降低卵巢储备功能、影响后续生育功能的可能。并且，GnRH-a作为卵巢子宫内膜异位囊肿非手术治疗的“金标准”，虽然能有效抑制内异病灶，但其应用后可引起低雌激素相关症状，长期使用后可出现骨质疏松等不良反应[3]。如何有效预防子宫内膜异位囊肿术后复发，同时尽量保存生育功能，是育龄期卵巢子宫内膜异位囊肿术后长期管理的重点。地诺孕素是新近研发的用于治疗子宫内膜异位症的高效人工合成孕激素，其对腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发及卵巢储备功能的影响鲜有报导。故本研究以育龄期卵巢子宫内膜异位囊肿腹腔镜术后女性为研究对象，观察其术后地诺孕素对术后卵巢储备功能及复发的影响，并与术后GnRH-a治疗相比较，评价地诺孕素的应用效果及对月经停闭、恢复的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性分析2019年1-8月我院门诊及住院收治的卵巢子宫内膜异位囊肿患者86例。纳入标准：①年龄20～30岁；②有生育要求，无其他导致不孕的因素；③无其他内分泌疾病；④卵巢子宫内膜异位囊肿行腹腔镜卵巢囊肿剥离手术后；⑤既往月经周期尚规律，21～35 d。排除标准：①合并卵巢其他病变；②有肝肾功能损伤或心肺系统基础疾病；③对干预药物治疗有过敏史；④既往有卵巢手术史或卵巢子宫内膜异位囊肿术后再发。分为观察组和治疗组，各43例。

1.2 治疗方法 于我院行腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥离术后第1次月经来潮第2～3天开始治疗，对照组给予注射用醋酸亮丙瑞林微球(商品名：抑那通，日本武田药品工业株式会社，规格：3.75 mg，批准文号：20190053)3.75 mg皮下注射，每4周注射1次，1次为1个疗程，连续6个疗程。对照组常规于第4个疗程开始给予反向添加替勃龙(商品名：利维爱，南京欧加农制药有限公司，规格：2.5 mg，7片，批准文号：H20160575)2.5 mg/d口服。治疗组予以地诺孕素片(商品名：唯散宁，Bayer Weimar GmbH und Co.KG，规格：2 mg，28片，批准文号：H20180090)2 mg/d口服，4周为1个疗程，连续6个疗程。

1.3 观察指标 观察治疗前及停药3个月后妇科肿瘤指标、卵巢储备功能、卵巢子宫内膜异位囊肿复发及月经停闭、恢复情况。

1.3.1 妇科肿瘤指标 治疗前、治疗停药3个月后检测血清糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)水平。

1.3.2 卵巢储备功能 治疗前、治疗停药3个月后检测血清抗苗勒氏管激素(Anti-mullerian hormone,AMH)水平，阴道超声观察双侧卵巢窦状卵泡数目(Antral follicle count,AFC)。

1.3.3 卵巢子宫内膜异位囊肿复发情况 复发定义：妇科检查及阴道超声发现直径>2 cm的巧克力囊肿。

1.3.4 月经停闭、恢复情况 统计两组治疗期间月经停闭情况及停药3个月后月经恢复情况。

2 结果

2.1 两组一般情况比较 两组在年龄、病程、卵巢囊肿平均大小、体重指数、术中子宫内膜异位症生育力指数(Endometriosis fertility index，EFI)评分、术中ASRM评分方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 妇科肿瘤指标CA125、CA199比较 治疗前两组血清妇科肿瘤指标CA125、CA199差异无统计学意义，停药3个月后，两组CA125、CA199均较治疗前显著下降(P<0.05)。停药3个月后，治疗组CA125显著低于对照组[(29.56±16.67)U/mlvs.(37.18±12.91)U/ml，P=0.02]，但两组间CA199的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后妇科肿瘤指标CA125、CA199比较

2.3 卵巢储备功能AMH、AFC比较 治疗前两组血清AMH、AFC差异无统计学意义(P>0.05)，停药3个月后，两组AMH均较治疗前显著下降，治疗后AFC与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗停药3个月后，治疗组AMH高于对照组[(4.25±1.95)μg/Lvs.(3.33±1.93)μg/L，P<0.05)]，但停药3个月后，两组AFC间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后卵巢储备功能AMH、AFC比较

2.4 卵巢子宫内膜异位囊肿复发率比较 停药3个月后，治疗组复发1例，复发率2.33%，对照组复发2例，复发率4.65%，两组卵巢子宫内膜异位囊肿复发率的差异无统计学意义(χ2=0.345,P=0.557)。

2.5 月经停闭、恢复情况比较 治疗期间治疗组月经停闭率显著低于对照组(P<0.05)，但两组月经恢复率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗后月经停闭、恢复情况比较

3 讨论

10%～15%的育龄女性可发生子宫内膜异位症[4]，卵巢子宫内膜异位囊肿属于子宫内膜异位症的常见亚型，目前发病机制尚未明确，主流发病机制包括Sampson经血逆流学说﹑体腔上皮化生学说、诱导学说等。对于有生育要求的卵巢子宫内膜异位囊肿女性常以腹腔镜手术剥离囊肿联合术后药物治疗。2014年美国ASRM指南指出，卵巢子宫内膜异位囊肿术后应用药物治疗将症状缓解的效果延长[5]。2017年英国NICE指南进一步指出，子宫内膜异位病灶腹腔镜术后应考虑使用激素治疗延长手术治疗带来的获益，管理子宫内膜异位症症状[6]。

人工合成孕激素、GnRH-a可通过不同程度抑制下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能达到抑制排卵、萎缩内异病灶而用于治疗子宫内膜异位症。人工合成孕激素根据来源可分为19-去甲睾酮衍生物、孕酮衍生物(17α-羟孕酮类、19-去甲孕酮类)及螺内酯等几类[7]。地诺孕素是唯一同时具有孕酮衍生物和19-去甲睾酮特性的人工合成孕激素[8]。地诺孕素属于高选择性孕激素受体激动剂[9]，可中度抑制下丘脑-垂体-卵巢性腺轴，2008年于全球上市，至2018年在中国获批，目前已在90多个国家被广泛应用于治疗子宫内膜异位症。相对于GnRH-a的强效抑制，地诺孕素可将雌激素水平有效维持在窗口剂量30～50 pg/ml，既不刺激内异病灶生长，也不引起低雌激素症状和骨流失，减少低雌激素水平导致的如潮热、盗汗、骨质丢失等不良反应的发生。

Vercellini等[10]的研究发现，子宫内膜异位囊肿术后5年复发率可高达40%～50%。术后长期地诺孕素(2 mg/d)与卵巢子宫内膜异位囊肿复发率低、疼痛评分和症状减轻有关。本研究观察了术后短期复发率，结果显示，地诺孕素术后治疗半年停药3个月后仅复发1例，复发率2.33%，GnRH-a对照组复发2例，复发率4.65%，地诺孕素复发率低于GnRH-a，但差异无统计学意义，有待后期长期复发率研究。现有回顾性队列研究568例腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿术后患者，术后分别采用地诺孕素和期待疗法，研究发现，术后5年地诺孕素组复发率为4%，显著低于期待疗法组复发率69%[11]。Lee等[12]的回顾性队列研究分析了514例地诺孕素(2 mg/d)干预12个月以上对卵巢子宫内膜异位囊肿的长期疗效(月经变化、疼痛评分)、安全性和复发率。卵巢子宫内膜异位囊肿复发率为1.8%(9例)，中位复发时间为58周(24～76周)，平均疼痛VAS评分为4.9，在12周、24周、48周和96周时，显著降低至2.68、2.2、1.6和2.6，前12周闭经率为58.3%，72周时为86.4%。

AMH是目前卵巢储备功能的最重要指标。Marcellin等[13]研究显示，卵巢子宫内膜异位囊肿患者与非卵巢子宫内膜异位囊肿的良性囊肿患者比较，虽然术前1个月内两组血清AMH浓度无显著差异，但是血清AMH与log10卵巢子宫内膜异位囊肿大小呈正相关。Ylmaz等[14]的研究发现，与同样年龄的健康女性或其他良性卵巢囊肿患者相比，卵巢子宫内膜异位囊肿女性的卵巢储备功能下降，AMH下降速度快于年龄匹配的健康女性，与手术切除卵巢病灶相关，长期随访后表明，卵巢储备指标有所恢复，但几乎没有达到术前水平。陈小飞等[15]观察了卵巢子宫内膜异位囊肿患者接受单孔悬吊式腹腔镜手术治疗后给予GnRh-a，术后AMH水平明显降低。Muzii等[16]探讨了地诺孕素干预治疗子宫内膜异位症6个月后对卵巢储备功能AMH、AFC的影响，通过自身前后对照研究发现，地诺孕素干预组AMH水平下降，但差异无统计学意义。本研究同样发现，GnRH-a、地诺孕素组AFC与治疗前相比无明显差异，但AMH均较治疗前下降，且GnRH-a组下降程度大于地诺孕素组，提示腹腔镜手术联合GnRH-a治疗对卵巢储备功能的抑制作用强于地诺孕素组。

Chandra等[17]对卵巢子宫内膜异位囊肿术后患者随访1～4年，发现地诺孕素作为预防卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发的药物，停药后最常见的不良反应是子宫异常出血，发生率为15.8%，术后给予或不给予GnRH-a，对阴道出血的发生率无显著影响，提示长期使用地诺孕素安全、可耐受，但有可能需要再次手术治疗。

综上所述，地诺孕素可延长卵巢子宫内膜异位囊肿术后获益，能够有效缩小病灶，延缓疾病进展，降低术后卵巢子宫内膜异位囊肿复发率及月经停闭率，对卵巢储备功能的影响低于GnRH-a。