不同病理学类型肺肿瘤随气腔播散的最新研究进展

王贵实 张丁乾 李丙付 陈涛 袁鹏程 张双林

气腔播散的定义与争议

肺癌是世界范围最常见的恶性肿瘤之一，也是恶性肿瘤死亡的最主要原因之一。在中国，根据2019年发布的，2015年的中国的恶性肿瘤发病率的统计，中国于2015年共计新增新发恶性肿瘤患者392.9万例，肺癌以78.7万的数量位居全国恶性肿瘤发病首位，同时肺癌以导致63.1万例患者死亡位居全国恶性肿瘤死亡首位[1]。因此，对于肺癌的研究进展对人民生活质量的提高有着十分重要的意义。传统上，我们一般认为肺癌的浸润方式有：1.肿瘤细胞非贴壁式生长，2.有间质浸润，3.脉管或胸膜浸润。[2]但随着研究的深入，Kadota等[3]于2015年首次总结了自己往前对肺腺癌病例特征研究的结果，并提出并命名了“气腔播散”(spread through air space，STAS)将其定义为：肺癌细胞经空气扩散到周围肺实质的肺泡腔隙。紧接着，同年世界卫生组织(WHO)将STAS纳入了肺腺癌的浸润方式。将其定义为：肿瘤细胞以微乳头状簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞的形式出现在主肿瘤周边的肺泡腔隙。[4]这预示着我们对肺癌的浸润方式又有了更深入的了解。但是，这一结论并不是被所有人接受的[5]。一部分人认为这并不一定是一种新的传播途径，而是因为在标本切片过程中，癌细胞通过刀片的机械力，位置发生了变化，是一种人为现象。并且将这种方式命名为随刀片传播(Spread Through A Knife Surface，STAKS)。同样的，在2019年的研究中，Song等[6]发现STAS阳性率在施行胸腔镜的患者中明显增加，这种发现可以解释为因为将肿物从胸腔切口中取出时更易受到挤压，从而使肿瘤松散位移，从而出现STAS的表象，而开放式手术，标本取出空间较大，所以造成肿瘤细胞松散移位的可能性较小。但作者们也都承认，这无法完全解释STAS，但都相信STAS的发生率是被明显高估了的。并且，现有的关于STAS研究的文献对STAS发生的概率有较大的差异，也可能是在标本处理阶段因为以上原因造成的结果的偏移。

不同病理学类型的肺癌与气腔传播的关系

肺腺癌：肺腺癌是最先被发现存在STAS的病理学类型，也是迄今为止研究最为充分的一种病理学类型。大多数研究表明，肺腺癌中STAS的发生率在1/3以上。而且，各项研究均表明STAS的发生概率和肺腺癌的组织学亚型有明显的相关性。根据2015年世界卫生组织(WHO)有关肺腺癌的分类标准，浸润性腺癌又可以分为一系列亚型：伏壁样腺癌(Lep)、腺泡样腺瘤(Aci)、乳头状腺癌(Pap)、微乳头状腺癌(MIP)、实体性腺癌(Sol)。[7]其中，微乳头状腺癌(MIP)与STAS的发生关联性最大。[8-9]除此以外，大多数研究还认为STAS的发生还和性别、有吸烟史、胸膜侵袭，淋巴管侵袭，血管侵袭，肿瘤坏死、T分期，N分期，数字分期等相关。[3,8,10-12]，但也有相当一部分研究否认性别[3,12-13]、吸烟史[3,8,12]、T分期[14]、胸膜侵袭[13-14]、血管侵袭[13-14]与STAS的关联性。

肺鳞癌：随着人们发现肺腺癌的STAS，人们也开始对其它病理学类型的肺癌进行了一系列的研究。人们发现肺鳞癌同样会发生STAS，肺鳞癌中STAS的发生率在30%～40%之间[15-16]。并且所有的肺鳞癌STAS类型均为实性肿瘤细胞巢。但是与肺腺癌发生STAS于病理学亚型显著相关不同，肺鳞癌STAS的发生率与其肿瘤病理学亚型无关。且与肿瘤的分化程度无关，与吸烟无关，反而与T分期、N分期、数字分期、淋巴血管浸润、坏死、有关。但是也有争议，如Lu等[15]研究表明，肺鳞癌的STAS与肿瘤出芽无关，与肿瘤大小有关，与较大的核直径有关。而Kadota等[16]的研究表明，肺鳞癌的STAS肿瘤出芽具有相关性，而和肿瘤的大小无关，与较大的核直径无关。

其他类型：在人们发现STAS同样出现在肺鳞癌中后，人们又分别研究了其余不同病理学类型的肺癌。Aly等[17]在2019年发表的对神经内分泌肿瘤的研究中，在26%的神经内分泌瘤中发现了STAS，且STAS的发生率与病理学亚型明显相关，分化越低，其STAS的发生率越高，其中小细胞肺癌的STAS的发生率达到了46%。而在Toyokawa等[18]单独对肺小细胞癌的STAS的研究中，这一数字更是高达83%。在神经内分泌瘤中，STAS的发生与吸烟史有关，与淋巴结转移相关，与数字分期有关，与血管侵犯有关，与胸膜侵犯有关，与核分裂相等有关，但是却与肿瘤大小无关。[17]而在WHO在2015年新增的分类多形细胞癌中，Yokoyama等[19]同样观察到了STAS，其中最多的是小肿瘤细胞团簇性STAS。在多形细胞癌中，研究发现了STAS的发生率与肿瘤坏死具有明显的相关性。而Altinay等[20]在研究中发现，在类癌中，发生STAS与肿瘤的大小无关，与T分期分期、N分期相关，且非典型类癌STAS的发生率要明显大于典型类癌。

气腔播散对手术后预后的影响

肺腺癌：大量的文献研究了STAS对肺腺癌的预后影响，在Ⅰ期肺腺癌中，Kadota等[3]首先研究了不同手术方式与STAS对患者预后的影响，他发现，在肺叶切除组中，无论STAS阳性或者阴性，对患者的远处复发率和局部复发率的累计发病率比值(cumulative incidence ratio，CIR)均无影响，而接受了局限切除的患者，STAS阳性患者的CIR无论在远处复发和局部复发中均要高于STAS阴性的患者。紧接着Kadota等[21]又研究了Ⅰ期肺癌和STAS之间对无复发生存率 (recurrent free survival， RFS)和总生存(overallsurvival，OS)的影响，结果表明，STAS阳性的患者RFS明显更差，而同样的STAS阳性患者的OS也更差。对于RFS来说，如果患者STAS为阴性，那么手术的选择对患者的RFS没有影响，而如果患者STAS为阳性，那么肺叶切除术比局限切除术有更好的RFS，同时作者发现，肺叶切除术能明显降低STAS阳性患者的局部复发率。STAS阳性的患者，无论选择肺叶切除术还是选择局部切除术，远处复发率都没有受到术式的影响。Liu等[22]在肺亚叶切除组中STAS的肿瘤患者的复发风险明显高于未观察到STAS的肿瘤患者，且STAS在与局部复发和远处复发均存在相关性。Eguchi等[23]对Ⅰ期肺腺癌的肺癌特异累计死亡率(lung cancer-specific cumulative incidence of death，LC-CID)进行了研究。发现在STAS阴性患者中，分别进行肺叶切除术和肺亚叶切除术的患者之间的LC-CID没有明显的差异，而在STAS阳性的患者中，接受了肺叶切除术的患者，LC-CID明显要好于接受了肺亚叶切除术的患者。Dai等[24]对Ⅰ期肺腺癌进行了更加详细的分组，他发现，当肿瘤<2 cm的时候STAS阳性的患者与STAS阴性的患者之间的RFS和OS均没有差别，而仅当肿瘤>2～3 cm的时候，STAS阳性患者的RFS和OS才表现出差于STAS阴性的患者。Ⅰa期STAS阳性的患者在OS和RFS上与Ⅰb期患者相同。Ren等[25]观察了Ⅰa期肺腺癌患者，发现无论是在肺叶切除组，还是在肺亚叶切除组，STAS阳性患者的RFS和OS均明显差于STAS阴性的患者。Shiono等[26]将肺亚叶切除，细分为肺段切除术和肺楔形切对ⅠA期肺腺癌患者进行了研究，发现STAS在肺楔形切除术中是OS明显的预后因素，但是在肺段切除术中却不是。STAS在肺楔形切除术中是无复发的重要预后条件，但对于节段切除术而言P=0.05。可能需要扩大样本量进行研究。肺楔形切除术组的复发率要明显高于肺段切除组。两种术式在远处复发方面没有差异。根据STAS的存在与否，在远处转移中，同样没有差异性。且研究发现肺段切除术组的5年OS和5年FR均好于肺楔形切组。研究者也探究了手术切缘与STAS和术后复发之间的关系。其中局部复发明显和STAS，和切缘小于1 cm有关。当手术切缘超过1.5 cm时，手术切缘几乎不再能观察到STAS阳性的情况。[25]当切缘大于2 cm的情况下，局部复发明显降低。[27]STAS偶尔会存在于残余的肺段中，其中T1c患者在残余肺段发生STAS的风险显著增加[25]。

肺鳞癌：相较于肺腺癌，肺鳞癌的研究相对较少，但少量的研究均表示STAS依旧是预后的不良因素。研究表示在Ⅰ期肺鳞癌中，STAS阳性患者的局部复发率和肺癌特异死亡率均较高[28]，局部复发率和远处复发率也都增高[16]。在Ⅱ～Ⅲ期肺鳞癌患者中，STAS阳性患者的无复发生存率RFS与OS和STAS阴性患者没有明显差异。[29]

其它类型：STAS同样被发现在非典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌中，阳性患者CIR较高。在大细胞神经内分泌癌和小细胞癌中LC-CID较高。[17]但Toyokawa等[18]认为在小细胞肺癌中，STAS阳性组与阴性组在RFS 或OS方面没有统计学差异。

气腔播散的分子特征

在目前的研究中，人们发现在肺腺癌中，STAS阳性频率与肿瘤间质转移相关蛋白1(metastasis-associated protein 1，MTA1))的表达呈正相关[28]，但是和程序性死亡配体1(programmed death ligand 1)、SLX、甲状腺转录因子1(thyroid transcription fac-tor 1)napsin或CK7表达并没有明显的相关性。同时，和Ki-67活性无显著相关性。[8,30-32]在基因方面，在肺腺癌中，STAS常出现于有ALK重排、ROS1重排、BRAF突变、KRAS突变或野生型HER2的肿瘤中。[8-9,31]关于EGFR，研究者们分歧较大。在肺鳞癌中，高波形蛋白(high vimentin)和Ki-67表达倾向增加。[15-16,29]

肺癌随气腔播散的影像学特征

CT是目前肺部疾病首选的影像检查手段。Margerie-Mellon等[33]发现，STAS阳性患者的结节大小，实性成分的比例要明显大于STAS阴性的患者，但是结节形状是否近似圆形，对STAS的预测没有价值。这和病理学得出的结论相一致。Toyokawa等[34]定性分析了STAS的发生和肿瘤存在切迹、胸膜凹陷征呈现正相关，而和磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)的存在呈现负相关。Kim等[14]使用实性成分百分比[percentage of the solid com-ponent, PSC；PSC=(肿瘤实性成分最大直径/肿瘤最大直径)×100%]定量描述了这一现象，预测 STAS，当PSC优势比为1.06时，患者发生STAS的可能性随之增加3.2倍。最近还有Jiang等[35]用计算机研究了STAS的影像学特征。也同样得出了类似的结论，相比人类识图来说，机器识图理应更加客观。

结 语

此前，关于STAS的研究还只是停留在肺腺癌。但是随着越来越多的研究，人们已经发现STAS是一个普遍存在于肺癌中的播散形式，并且其对术后的预后产生了较大的影响，且对不同手术方式的预后产生了不同的影响，以后，STAS的判断可以帮助医生进行决策患者的手术方式，也可能会对患者的肺癌的分期产生新的影响，比如今后ⅠA期STAS阳性的病灶可能被列为ⅠB期。但是，目前通用的做法是使用术后病理来判断患者是否发生了STAS，这种方式明显无法帮助医生选择更加合适的手术方式。如果能从影像学，标记物预测STAS的发生，或者通过术中快速病理进行判断STAS是否发生，那么便会对医生的决策提供更加有力的支持。现在也普遍欠缺这方面的研究。这将会对未来肺癌的治疗方案选择产生巨大的意义。