利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛临床疗效*

姜 媛 陈文琦 徐雨婷 潘 敏 张晓荣 戴 洁△

（1南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）皮肤科，南京 210006；2 南京市职业病防治院，南京 210009）

带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒感染引起，其典型的临床表现为神经病理性疼痛且沿神经单侧带状分布的簇集性红斑水疱。而该病最常见的并发症就是带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)[1]。PHN是在带状疱疹皮损好转消退1个月后仍有疼痛，其发病率随着年龄的增加而增加。在中国人群中，有29.8%的带状疱疹病人可能会出现带状疱疹后神经痛[2]，国外有研究报道带状疱疹发生PHN的平均概率为10%～20%[3]。PHN不仅会使病人遭受巨大的痛苦，生活质量下降，且需要更多的社会关怀[3]。

目前，针对该病指南推荐对病人采用分级治疗，一线药物为钙离子通道阻滞剂（加巴喷丁和普瑞巴林）、三环类抗抑郁药（去甲替林、阿米替林或去西帕明）、局部利多卡因贴剂[4]。长期系统用药会带来一系列不良反应，例如钙通道阻滞剂会引起嗜睡、共济失调、眼球震颤、出血性胰腺炎、外周水肿等不良反应；三环类抗抑郁药可导致抗胆碱能、心血管事件等不良反应[5]。5%利多卡因凝胶贴膏是一种新型的局部治疗药物，也是治疗PHN的一线选择[6]，特别适合用于老年PHN病人群体。其可能的药理机制是：利多卡因通过阻断电压门控钠通道产生镇痛作用，而钠通道被阻塞后会导致异位放电减少，进而抑制外周敏化[7]。另外，利多卡因可抑制损伤神经纤维的异位放电、抑制交感神经活动、抑制脊髓C纤维的活性，进而预防中枢敏化[8]。普瑞巴林是通过拮抗结合到电压依赖性钙通道的α2-δ亚基上，阻断神经递质如去甲肾上腺素、谷氨酸和P物质的释放而发挥抑制中枢敏化作用[9]。两者联合治疗可同时有效减轻PHN的外周和中枢敏化，减少系统用药使用量及不良反应。刘奎玲等[10]报道5%利多卡因凝胶联合加巴喷丁治疗PHN，该文献中采用视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分评估PHN。本研究采用5%利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林治疗PHN，且采用了专家共识[11]推荐使用的PHN评估工具McGill 疼痛问卷简表 (Shortform McGill pain questionnaire, SF-MPQ)，该评估方法具有良好的信度和效度，主要用于评估 PHN 治疗后疼痛程度的变化或疼痛性质，可对疼痛进行多维度的测量[12]。

方 法

1.一般资料

本研究经南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）伦理委员会批准(KY20181102-02)，选择2019年1月至2021年3月我科门诊符合纳入标准的PHN病人104例，按治疗方案分为联合治疗组（5%利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林）和对照组（单用普瑞巴林），联合治疗组54人，其中男性22人，女性32人，年龄51～87岁，平均年龄(64.5±9.4) 岁。对照组50人，其中男性15人，女性35人，年龄54～84岁，平均年龄 (65.0±8.3) 岁，两组病人一般资料比较差异无统计学意义（见表1）。治疗前所有病人均签署知情同意书。

表1 两组病人一般资料比较

纳入标准：①符合PHN诊断标准[11]，在皮损消退后仍疼痛＞ 1个月；②数字评分法 (numerical rating scal, NRS) 评分＞ 4；③年龄＞ 50岁且能接受正常随访，所有病人均观察8周。

排除标准：①既往病史对利多卡因或酰胺类过敏；②PHN部位仍有疱疹或皮炎；③已采用神经阻滞或神经外科干预来控制疼痛；④具有以下疾病：患有其他严重疼痛疾病、有肝肾疾病、正在使用免疫抑制剂、HIV病人或癌症病人。

2. 治疗方法

联合治疗组采用5%利多卡因凝胶贴膏（北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20180007）联合普瑞巴林胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字 J20100102）治疗，5%利多卡因凝胶贴膏用法如下：贴膏剪块，贴于疼痛最剧烈部位（单次同时最多使用3贴），24 h内累计贴敷时间不超过12 h，共贴4周。普瑞巴林胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20100102）用法如下：在治疗的第1周每日150 mg，治疗的第2周每日300 mg，每日2次，口服。治疗期间，疼痛好转且NRS评分＜ 3，以此剂量维持。如疼痛不缓解且NRS评分＞ 4，逐渐增加剂量，直至增加到最大剂量每日600 mg。在加量过程中，若病人疼痛缓解可耐受，则采用此剂量维持。根据病人疼痛缓解及耐受情况调整普瑞巴林使用剂量。

对照组只单纯采用普瑞巴林治疗，使用方法同上。两组病人在治疗前、治疗后4周、8周均做肝肾功能和血常规检查，结果均正常。

在治疗观察期间，可临时加用氨酚曲马多用于疼痛缓解不佳的病人，使用1周，如果不能缓解，将被剔除本研究，建议病人到疼痛科进行神经介入或其他治疗。

3. 临床评估和疗效观察

分别于治疗前、1周、2周、3周、4周、8周评估病人NRS评分和皮肤病生活质量评分 (dermatology life quality index, DLQI)，于治疗前、8周采用McGill疼痛问卷简表 (Short-form McGill pain question-naire, SF-MPQ)[12]进行评估。NRS评分评估病人疼痛程度：无痛：0分，轻度疼痛：1～3分，中度疼痛：4～6分，重度疼痛：7～9，剧烈疼痛：10分，病人通过选择一个数字来描述当前的疼痛程度[13]。DLQI评分[14]包括症状、社交体育、日常生活、工作学习、个人生活、治疗感受等6个维度10个条目，采用Linkert 4级评分法，每个条目0分、1分、2分、3分，分别表示无、少许、严重、非常严重，该评分值越高说明该病人的疾病对生活质量影响越高，生活质量越差。SF-MPQ 评分[15]是由MPO简化而来，包括由11个词或项的感觉分量表和4个词或项的情感分量表组成PPI、当前疼痛强度 (present pain intensity, PRI) 和视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分，PRI在强度表上分为0（无）、1（轻度）、2（中度）、3（重度）。当前疼痛强度的评分范围为0～5，VAS评分范围为0～10（0为无痛，10为剧痛），总得分是三者之和。

安全性评价包括实验室检查（肝肾功能，血常规）、生命体征、药物相关不良反应。

4.统计学分析

采用graphpad prism 8.0软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布，用均数±标准差(±SD)表示。组间比较采用独立样本的t检验，组内比较采用重复测量的方差分析。计数资料使用X2检验，检验水准α = 0.05，P＜ 0.05为差异具有统计学意义。对于临时加用氨酚曲马多或被剔除的病人，均采用意向性分析方法分析数据。

结 果

1. 两组病人NRS评分比较

两组病人NRS评分比较发现，基线水平两者评分差异无统计学意义(P＞ 0.05)，在1～8周联合治疗组评分明显低于对照组(P＜ 0.05)，两组病人组内不同随访时间比较差异具有统计学意义（P＜ 0.05，见表2）。

表2 两组病人NRS评分比较

2. 两组病人DLQI评分比较

两组病人DLQI评分比较发现，治疗前1周及治疗后1周两组病人相差不大(P＞ 0.05)，＞ 1周后两组病人DLQI评分联合治疗组评分低于对照组(P＞ 0.05)，两组病人组内不同随访时间比较差异具有统计学意义（P＜ 0.05，见表3）。

表3 两组病人DLQI评分比较

3.两组病人SF-MPQ评分比较

联合治疗组SF-MPQ、PPI和VAS评分及感觉情感评分在随访终点8周与基线差值绝对值均大于对照组，随访终点8周与基线的差值比较差异具有统计学意义（P＜ 0.05，见表4）。

表4 两组病人简化McGill 疼痛评分比较

4.两组病人普瑞巴林使用量比较

联合治疗组在3～8周普瑞巴林使用量明显少于对照组（P＜ 0.05，见表5）。

表5 两组病人普瑞巴林使用量情况(mg/d,±SD)

表5 两组病人普瑞巴林使用量情况(mg/d,±SD)

*P ＜ 0.05，与治疗前相比

组别1周2周3周4周8周对照组(n = 50)141.2±24.9277.9±63.7*421.9±63.7*476.5±137.6*204.4±173.7*联合治疗组(n = 54)138.8±27.5277.5±49.3*371.3±92.6*285.0±115.7*97.5±88.1*t 0.30.02,14.62.4 P 0.7820.9810.040＜ 0.00010.021

5.安全性评价

联合治疗组病人在5%利多卡因凝胶贴膏贴处出现皮肤刺激1例(1.8%)和红斑症状2例(3.7%)，总不良反应发生率为5.5%。上述不良反应均为轻度且均在去除贴膏后缓解；出现头晕、嗜睡症状3例(5.56%)。对照组出现头晕、嗜睡症状7例(14%)、呕吐2例(4%)、便秘症状1例(2%)，总不良反应发生率为20%。对两组病人使用普瑞巴林不良反应进行统计学分析，差异具有统计学意义（P＜ 0.05，见表6）。使用5%利多卡因凝胶贴膏上述不良反应均为轻微不良反应，未发生其他严重不良反应，未经特殊处理自行缓解。

表6 两组病人系统用药不良反应情况

整个观察过程中尚未发现使用5%利多卡因凝胶贴膏治疗对实验室参数或生命体征有影响，两组病人肝肾功能血常规检测未见异常。

6. 对临时加用氨酚曲马多或剔除病人分析

对临时加用氨酚曲马多或剔除病人，所有数据均采用意向性分析方法分析，对不能缓解的病人将被剔除出本研究，剔除者年龄＞ 75岁，且有基础疾病，初诊时NRS评分＞ 7，经过敏感性分析发现与主要分析结果相一致，说明以上分析结论稳健。

讨 论

带状疱疹后神经痛 (PHN) 是由带状疱疹引起的神经病理性疼痛，是一种持续的疼痛状态，通常表现为持续数月或数年的深度疼痛或灼痛、阵发性刺痛、痛觉过敏（疼痛刺激比预期更痛）、异位性疼痛[16]。该疼痛会产生生理、社会和心理负担，疼痛经常会干扰睡眠和认知。由于疼痛难忍，甚至有些病人会与社会脱节，产生抑郁和焦虑情绪[17]。

PHN发病机制目前尚不明确，可能是由中枢和外周神经系统的紊乱引起。在带状疱疹病毒复苏后，会导致周围神经发生炎症反应和受损。外周神经损伤后引起炎症介质释放（包括花生四烯酸、脂质代谢物、缓激肽等），进而激活钠通道，导致神经兴奋性增加。另外，外周神经损伤时背根神经节(dorsal root ganglion, DRG) 神经元钠通道也发生改变，参与痛觉过敏，导致外周敏化。外周敏化可导致神经末端释放炎症介质增加进而导致脊髓节段及脊髓上的中枢敏化。而在痛觉敏化中Na+通道可同时作用于中枢和外周，具体机制如下：电压门控钠离子通道表达上调有关，导致对刺激感受的敏感性增强（包括阈值降低和钠离子过度流入）从而导致外周敏化；神经结构和功能的改变发生于脊髓及脊髓以上水平，从而导致电压门控钠离子通道钙离子通道失调，以上病理和生理改变导致了中枢敏化[7,18]。

对于治疗PHN的一线治疗药物有钙离子通道调节剂（加巴喷丁和普瑞巴林）、三环类抗抑郁药（阿米替林）和5%利多卡因贴剂[4]。通常系统治疗病人可出现头晕、嗜睡、恶心、便秘、镇静和认知功能障碍等不良反应；而PHN病人通常多为老年人，往往伴随基础疾病。老年PHN病人更需要联合用药降低系统用药的不良反应[19,20]。本研究中联合治疗组不良反应明显少于对照组，可见联合用药可明显降低系统用药的不良反应。本研究采用5%利多卡因贴剂联合普瑞巴林方法对PHN进行治疗，减少了系统用药的使用总量，从而减少了全身用药不良反应。

刘奎玲等[10]报道利多卡因凝胶贴膏联合加巴喷丁治疗PHN发现连续使用利多卡因凝胶贴膏14天联合加巴喷丁，联合治疗组病人在30天前VAS评分有统计学差异(P＜ 0.05)，在30～60天病人疼痛缓解程度无明显差异。这与本研究的NRS评分并不一致。这可能与本研究中5%利多卡因凝胶贴膏使用时间长，能更持久抑制外周敏化进而抑制中枢敏化有关，由此可见5%利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林可明显改善PHN病人疼痛。

本研究中，联合治疗组简化McGill 疼痛评分、PPI和VAS评分及感觉情感评分在治疗终点与治疗前差值进行比较具有明显的统计学差异，表明5%利多卡因凝胶贴剂联合普瑞巴林治疗PHN可明显改善病人疼痛及缓解病人心理负担。这也提示我们不仅要关注PHN的疼痛，还要关注病人心理健康。

本研究两组病人的生活质量评分显示两组在2～8周差异具有明显统计学意义，由此可见外用5%利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林治疗PHN可更明显改善病人的生活质量。联合治疗组在3～8周普瑞巴林使用量与对照组比较差异具有统计学意义，由此可见外用5%利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林治疗PHN可减少系统用药的总量。这与Rehm 等[21]的报道结果一致。本研究中，两组病人的不良反应均为轻中度且均能缓解。皮肤不良反应均为轻微症状。观察过程中未出现使用5%利多卡因凝胶贴膏治疗对实验室检查或生命体征的影响，由此可见5%利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林的治疗是安全的，无明显严重不良反应。

综上所述，5%利多卡因凝胶贴膏联合普瑞巴林治疗PHN镇痛效果更好，不良反应少，未见明显严重不良反应，可以减少系统用药使用总量，增加病人治疗信心，改善病人的生活质量，是一种治疗PHN安全而有效的新方法。但本研究存在样本量较小，随访时间较短等不足，有待进一步完善，以期为临床PHN治疗提供新的治疗方案。