中药注射液安全性问题及质量控制探析

邱玲玲 张雯雯

【关键词】中药注射液;安全问题;质量控制

【中图分类号】R288 【文献标识码】A 【文章编号】1674-0688（2021）10-0076-03

中医药是我国传统文化的结晶，在现代医药产业发展中占据着重要的地位。近年来，中药制剂品种越来越多，在抗击病毒、心血管等临床治疗中得到了较大程度的应用且具有良好的疗效。随着其应用范围的不断扩大，药物不良反应及安全性受到医药界的重视。中药种类较多，而新药标准的出现影响到老品种的研究，并且中药注射剂中一些成分未经过严格的药理学评价和研究，在应用中容易出现不良反应，关于中药注射剂安全性的探讨并未中断，人们对中药注射剂的安全性缺乏正确的认识，因此需要从中药注射剂安全认知、研发生产及临床应用等方面加以探讨，分析影响中药注射剂的安全性因素。

1 中药注射剂安全性问题概述

中药注射剂在临床应用的过程中受到關注，引起的不良反应数量和种类都在增多。比较典型的如穿琥宁注射液在应用中，会引起血小板减少导致最后停用，双黄连注射液在文献研究中其不良反应也较多，严重的甚至会带来过敏性休克等[1]。国家药品不良反应监测中心对清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草等注射液的不良反应做了说明且在不断修订。常见的中药注射剂安全性情况主要包括以下几个方面。

1.1 香丹注射液

香丹注射液也叫复方丹参注射液，在使用中其引起的不良反应主要包括会导致患者出现过敏性反应，带来疼痛、腹泻和低血压等不良反应。

1.2 注射用丹参

丹参注射剂在使用中，其中鞣质含量相对较高，会形成大分子复合物，从而导致复合物带来机体过敏反应，在临床应用中，据报道广东有医院在给患者使用注射用丹参注射剂后出现患者高热、寒战等不良反应[2]。

1.3 刺五加注射液

刺五加注射液在临床应用中会出现头晕头痛、胸闷、呼吸困难甚至是过敏性休克等问题。

1.4 清开灵注射液

清开灵注射液主要应用于呼吸道感染、高热、急性肝炎和病毒性肺炎等临床治疗中，这种药物的不良反应相对较多，包括过敏性休克、胃肠道反应、神经系统反应等问题[3]。

1.5 双黄连注射液

主要应用于病毒细菌感染的呼吸道感染、肺炎治疗中，使用中存在发热、呼吸困难、过敏性休克等不良反应，同时患有严重血管神经、静脉炎等患者不能使用。

2 中药注射液安全性问题产生的原因分析

2.1 注射液的有效成分

中药注射剂中，其中一些成分本身比较容易产生过敏反应，例如双黄连主要是从金银花、黄芩、连翘等中药中提取的，其中含有一种高致敏的物质，即绿原酸，这种物质进入机体后容易出现反应;清开灵注射液中，包含一种从水牛角中提取的物质，其中含有蛋白质，会对机体产生刺激，引起发热等反应[4]。丹参类注射液中，包括酸性成分等晶体，在与血浆蛋白结合后会形成大分子复合物，产生过敏反应。一些有效成分降解产物也容易出现致敏物，例如鱼腥草在降解中会形成聚合物，是一种较强的致敏原[5]。

2.2 药物制备工艺

我国中药的提取和制备工艺较多，一些中药生产中还采用传统的制备工艺，如活性炭反复吸附等，需要耗费大量的人工劳动且损耗大、效率低，很多不能达到中药注射液热原和色素要求。

（1）投料方式。我国中药制剂多采用料对料的管理，根据传统的药物服用方法，一般是“一帖一煎”，但是在实践中存在一些问题，如药物生产和采集地点、设备型号。对工艺技术的掌握程度和药物管理储存等方面存在很大的差异，影响药物的质量[6]。同时，中药注射液中大多是多种中药提取制成，成分比较复杂，一些杂质是半抗原物质，与血浆蛋白结合后容易形成高致敏原，制备工艺如果不能去除这些成分，会在临床上出现反应。

（2）杂质成分反应。传统的水醇法工艺会导致动植物蛋白等杂质残留较多，这些成分容易引起过敏反应。

（3）微粒反应[7]。如果采取不合理的过滤工艺，难以控制不溶性微粒和热原，如鞣质等高分子杂质;如果注射液中的含量过高，会对患者的血管产生较大的刺激性，带来局部肿痛等，在临床配比使用中，不溶性微粒会发生改变，因此过滤工艺至关重要。

2.3 辅料

中药注射剂生产中，为提升药品有效成分的稳定性，减少患者应用中带来的疼痛等，会添加增溶剂、乳化剂等添加剂，这些物质形成的杂质也容易让人体出现过敏反应。例如，鱼腥草安全性问题的讨论中，通过动物实验证明，辅料吐温-80是鱼腥草注射液的致敏原。我国药用辅料品种相对较少，一些辅料可能存在毒性及药理作用，在临床应用中会引起不良反应，但是对应的质量标准相对简单，无法控制其质量，难以指导其合理使用[8]。一些辅料虽然有资料记载，但是难以满足注射用药的需求，缺乏结合中药特点的用药辅料标准。

2.4 中药注射液的质量标准

一是检测指标。一些中药注射液有效成分有严格的定量和定性检查，但是部分成分并没有明确的指标，因药效成分比较复杂，对其成分的要求存在一定的难度，在具体的中药注射液执行标准中存在问题。二是产品规格问题。中药注射液的具体规格比较模糊，很多注射液缺乏明确的规格标准，只写明了原料药，标注其体积，在临床应用中其具体的剂量指导相对缺乏。三是产品差异。因标准不严格，同一品种不同厂、不同批号存在差异，中药注射液的生产工艺比较粗放，成分提取的温度、溶液的浓度用量、器材使用等缺乏标准，最终的产品品质也千差万别，因此临床使用效果存在差异。例如，不同厂家生产的清开灵注射液的颜色存在差异，一些批号的注射液容易出现不良反应。四是安全性检查。注射液的定向检查包括异常毒性、过敏物质、刺激性等，需要根据要求对注射液的生产工艺、用法用量等进行相应的检查，但是实际应用中对安全性检查项目并没有硬性要求。

2.5 患者机体因素

药物使用中，因为患者自身的性别、年龄、生理状态等存在差异，所以其新陈代谢、酶系统等存在差异，药物作用的感受性不同，从而对同一药物会产生不同反应。老年人、青年人和儿童的生理状态不同，通常老年人和儿童的不良反应发生率相对较高，主要是这类群体的抵抗力和肌体耐受力降低，药物代谢能力较低，容易出现过敏反应。

2.6 临床因素

一方面，临床用药中存在不规范问题。中医在疾病诊断和治疗中强调辨证施治，但是临床中药注射剂治疗疾病过程中多是辨病施治，如清开灵注射液在临床使用中多应用于发热患者，忽视了这种注射液本身应用于热症发热，但是不适宜寒症发热。双黄连药性相对寒凉，若患者受凉发热咳嗽，注射双黄连注射液后会带来腹泻等不良反应。另一方面，配伍不合理的问题。如果配伍不当会增加不良反应的发生率。重要注射剂的成分复杂，与其他药物配伍使用会带来药液微粒增加、沉淀等，改变其性状，如清开灵注射液与维生素B同时使用会产生沉淀等。除此之外，药物使用方法不当也会带来安全性问题。中药注射液使用中，滴注的速度、计量及配比浓度等都会影响药效，滴速如果太快或者浓度太高，药物瞬间进入静脉会引起一系列的不良反应。

3 中药注射液安全性控制措施探讨

影响中药注射液安全性的因素较多且中药注射液的生产厂家较多，药品质量存在很大差异，质量标准不一，不同批次的药品其成分存在差异，要重视分析影响中药注射液安全性的原因，积极采取控制措施提升其质量。

3.1 提升药品审批标准，重视源头治理

中药注射剂临床应用中，要从药品源头入手分析，加强提升审批标准和监管，并对现有的市场上的中药品种进行整顿，提升标准，从源头上重视中药注射剂的质量关口，带动医药产业的健康发展。近年来，我国食品药品监管局积极重视药品食品的管理工作，并发布了药物注射剂技术和要求，从药品的有效性、安全性等方面进行规定，一定程度上提升了中药注射剂研发的门槛;在中药质量、药材基源、生产场地、工艺选择等方面做了明确固定，在提升药品的均一性和可控性等方面起到了积极的作用。未来，要结合市场上中药种类，结合不同药品特性等，制定并完善科学的药品审批程序，并积极落到实处，从源头上做好药品质量的控制和管理[9]。

3.2 重视中药注射剂上市后的再评价

近年来，我国药品不良反应监测体系不断健全且监测技术得到了一定程度的提升，中药注射剂的临床应用中，不良反应事件越来越多地被发现，因此必须结合中药注射剂的应用现状，根据药品的具体特点进行安全性、有效性评价，做好质量可控性评价、经济学评价和技术性评价等，重视做好中药注射剂上市后的再评价及中药注射剂厂家的审查换证等工作，对一些带来多次不良反应和造成大量死亡病例的中药注射剂生产企业，进行撤销批准文号处理，结合我国中药注射剂的应用现状，从法律层面重视对其进行评价，出台相关的评价方案，并明确要求中药注射剂的安全性再评价工作，提升其质量，确保临床用药的安全。

3.3 重视中药注射剂制备技术的革新

一是超滤技术。主要是具有分子水平的薄膜过滤技术，中药药液的有效成分大多在1 000以下，超滤技术在中药注射液的去热原处理等方面应用较多，技术应用中不会影响和损失原方的有效成分，去除热原的同时，也能去除大于膜孔的高分子物质，从而提升其稳定性。例如，热毒宁注射液，处方中包括金银花、栀子等，采用蒸汽蒸馏25%，超滤的成本相对较高且效率低。

二是提取物投料。虽然国家颁布了对应的中药注射剂技术指导等，但是在实践中存在重视标准、忽视工艺等问题，影响技术指导的落实。中药注射液的质量控制要求较高，要确保其生产过程中的稳定性，需要采用标准化提取物投料。以提取物为原料药，重视标准和质量的控制，中药注射液才能实现对药材质量、原料质量及品质的全面控制。例如，茵栀黄注射液，其主要成分是茵陈、栀子及黄芩苷等提取物，但是当前这些提取物的研究中只有简单的工艺。要对药物及材料的标准化进行研究，从中药的种植、采收、加工到制作等环节，严格按照规定的质量标准采取标准化的提取工艺，确保其质量符合标准，保证不同生产批次的提取物稳定在标准值范围，生产质量稳定的产品。

3.4 重视对中药品种注射合理性的评价

中药制剂成为注射剂之前，需要对其进行充分的论证和分析，而不能随意改变剂型。在论证过程中，需要对剂型前后的变化、注射剂的适应症及利用价值，以及使用中可能存在的问题等进行讨论和研究，监管部门在设计剂型改革药品注册中需要严格把控质量。

3.5 修订并规范药品说明书

中西医在诊断质量和用药方面存在很大的差异，中药和西药药品的使用方法也不同，中药注射剂说明书需要不断规范和完善，对其适用范围、主治功能、禁忌事项等都需要详细说明，说明书中除了专业中医学术语，还要注意西医学病名，医疗机构和医护人员需要严格按照规范说明进行操作，不能随意扩大中药的适用范围及治疗适应症状。

3.6 合理用药，规范用药行为

临床用药中，医护人员必须重视特殊人群的身体机理，如老年患者、儿童及伴随有其他疾病的患者等，需要谨慎使用中药注射剂，在使用之前需要充分了解患者的变化反应，及时观察和记录其身体特征的变化，还要重视对配伍用药的研究，减少中药注射剂与多种抗菌药物联合使用，考虑用药的剂量。中药所发挥的作用相对比较缓慢，在使用中切忌为了快速见效盲目增加计量，如果不按剂量使用会产生不良反应等问题。

4 结语

综上所述，中药注射剂的安全性影响整个中药行业，其不良反应给患者的身体健康带来很大威胁，必须重视对中药注射剂安全性和质量的研究，分析影响中药注射剂安全性的因素，应用最新的科学研究成果，多方面采取措施，重视对当前中药注射剂的安全性、有效性等研究。

参 考 文 獻

[1]张浩洋，吕晓东，庞立健，等.中药注射液治疗特发性肺纤维化有效性及安全性系统评价[J].辽宁中医药大学学报，2021，23（1）：123-128.

[2]朱宏昌，赵芳霞.活血化瘀类中药注射液临床应用现状及其安全性分析[J].甘肃科技，2020，36（16）：137-139.

[3]傅璇.活血化瘀类中药注射液使用情况及安全性研究[J].临床医药文献电子杂志，2020，7（14）：153.

[4]黄少锋，黄小忠，黄月华.我院常用中药注射液不合理应用分析[J].中国医药科学，2020，10（2）：66-69.

[5]吴启航，张小丽，宋延平.中药注射剂的现状及出路[J].中外医学研究，2019，17（36）：185-188.

[6]彭国平，李存玉.中药注射剂安全性的分析与思考[J].南京中医药大学学报，2019，35（6）：744-751.

[7]谢晓燕，张玮琪，张秀丽.中药注射液联合治疗糖尿病肾病的疗效与安全性分析[J].糖尿病新世界，2019，22（11）：65-66.

[8]杨倩文.两种中药注射液质量控制关键问题研究[D].烟台：烟台大学，2019.

[9]刘清尧.中药注射剂临床应用的不安全因素与防范管理[J].临床医药文献电子杂志，2018，5（83）：48.