药品生产企业清洁验证问题的研究分析

夏芸

摘要：在药剂制造过程中，用来制造药剂的机器在制造药剂时会产生一定数量的残留药剂。采用一种或一套完整的清洁方法，除去设备的无形残留物，达到可接受的残留物。限定的过程是清洁机器。清洁验证就是通过化学实验证明清洁过程的科学性、有效性、可控性。此外，验证之后，还需要按照规定的验证方法定期监控，实现有效的药剂生产和投放，继而为药品市场的规范发展提供保障。

关键词：药品生产;生产企业;清洁验证;验证问题

医药制造过程中涉及制药车间、空调系统、水系统、制造设备等，保证药品质量的关键是清洁。清洁对于直接接触药物的制造设备尤其重要。在批量生产和产品更改结束时，用一种或所有的清洁方法除去设备的无形残留物，使其达到允许残留限度的过程就是设备的清洁。清洁之后必须根据验证中规定的方法定期监控，才能达到效果。

一、药品生产企业清洁验证的概念和重要性分析

所谓的清洁验证，是指采用科学手段完整、有效地收集数据，并按规定的方法，证明被清洁的设备能够一致满足规定的清洁标准。在生产过程中，为了避免污染和污染，洗涤剂和溶剂等其他残留物质也必须从设备中去除。生產性管理要对设备进行有效的清洁验证，必须按照选择合适的清洁方法，制定清洁步骤和制定验证计划。确认计划包括确认目的、确认人员、确定残留物、取样方法、检测方法等，然后进行验证，取得数据，得出结论。新版本的 GMP当前包含了清洁验证需求。对于制药公司来说，清洁验证是显而易见的。

二、药品生产企业清洁验证的实施流程

（一）药品生产企业洗涤剂选择

根据风险评估确定洗涤剂的选择：同样的设备目前在我国许多制药公司都可以使用。必须充分掌握药物的成分、理化性质。如溶解度、毒性、批量和活性。洗涤剂的选择必须基于洗涤剂的特性。作为清洁剂的水（饮用水/纯净水/注射水）的使用具有安全、经济、方便、无需考虑残留化学品的特点。根据药品性质，采用热水和酸性（碱性）水作清洁剂，提高了物质在水中的溶解度，提高了清洁效率。对于油性污垢不溶于水，可使用对人体安全的表面活性剂，如月桂基硫酸钠。为降低溶剂对人体的危害，尽量避免使用有机溶剂。

（二）药品生产企业残留物限度确定

根据确定残留物界限的生产设备和产品的实际情况，制定可通过适当方法达到和测试的科学合理的界限标准。合格标准由企业自定，从保证药品安全的角度出发。生物活性限度—一天中最小1/1000剂量的药物不能超过前一种产品日剂量的1/1000。一是一般药剂一般不起作用的十分之一，二是安全率，三是容许系数。分析和检测浓度—10 ppm （10 mg/kg）下一批产品上一批产品中活性物质含量必须小于10 ppm （10 mg/kg）。一般而言，该限值对活性低、有潜在毒性的药物是安全的。常规对文章进行分类查询，当全部在日志库中确定清洁验证残留标准时，通常将两者计算，其中一个比较严格的一个用作验证接受标准。这样做可以帮助发现在日常生活中执行经过验证的清洁程序中的错误。在清洁、清洁或特定的程序完成之后，必须确保没有可见的残留物。

（三）药品生产企业取样方法

根据设备的种类、结构及采样点的材料，取样方法需全面确定。如有必要，也可使用几种不同的抽样方法，使选定的抽样更能反映抽样方法的实用性和训练的难度。残留物的检测方法必须专一性强、灵敏度高，是 HPLC及其他仪器分析方法等常用的检测方法。抽样方法和检验方法验证需要对抽样方法进行验证，取样的回收率和重复率要用回收率试验加以验证。取样回收率通常与测试方法的回收率相结合，通常要求超过50%。对于特异度、灵敏度、检出限、准确度、线性范围、回收率等检验方法的验证，通常线性范围必须达到残留极限的50%～150%，精度为 RSD≤10%。

（四）药品生产企业确定清洁方法

液体、半固体准备装置、分配罐、管道等可实现在线自动清洁。需在线自动清洁参数（洗涤剂浓度、量、时间、流量、温度等），减少对人员的依赖，保证操作的再现性。手洗时，反复浸渍、刷洗、擦洗、漂洗等方法，达到清洁目的。洗脱样法适用于不能使用擦洗取样的区域，其取样和分析结果可代表洗涤剂去除的全部残留物总数。取样不会污染设备，取样后无需再清洗。该法可用于中药有效成分、洗涤剂及微生物的在线分析。因为这种方法只能检测到溶解在冲洗溶剂中的残留，所以要彻底检测残留，就必须冲洗液与所有的表面接触。重点是对稀释后的样品进行清洗，由于残留位置信息有限，无法检测到。这种方法通常局限于冲洗整个设备。对老设备，是否有采样口，能否方便地进入采样口，都是要考虑的问题。擦洗采样法常采用纤维材料擦拭表面，将含有残留物的纤维材料放入溶剂中，用实用的方法对溶剂中残留进行分析。选用棉棒前需评估降水量和脱落量等特性。地表残留的恢复率也取决于喷头或擦拭器的大小、形状、弹性和手柄长度。程序运行前必须对各种物料进行回收率测试。同一人员至少需要进行三次操作。应由同一个人至少进行三次操作，应大于或等于50 %，三次结果的RSD 应小于等于20 %。为保证产品的安全性，当残留量为污染风险最低时的最终回收率，应采用回收率最低的物料。

（五）药品生产企业验证的实施

清洁验证必须严格按照批准的计划进行，这一阶段的重点是对人才的培养、清洁程序的执行、数据采集、采样、检测和质量管理部门相关人员的执行。确保现场操作及数据的准确性和准确性。医学药品的实际生产过程中，在被清洁的地方和机器上可能有许多残留物，例如有效成分（原材料的主要成分）、辅助材料、溶剂、分解产物、洗涤剂、溶剂、消毒剂、微生物、细菌内毒素等。实际上，产品的清洗检验往往是按照相似的设备组合来分类。选择毒性最大或最难清洗的残留物作为参考物质，作为清洗检验的对象，以其作为清洗检验的对象，其限度作为清洗的重要指标。pH 和电导率检测法常用于在线清洗系统的清洗终点判断，优点是可快速测定和在线监测，经济方便且应用广泛;但仅适用水溶性样品，专属性较差。

（六）药品生产企业数据收集

验证结束后，要收集验证数据，汇总生成验证报告。检验报告应由制造、检验、质量部等相关部门及以下所列检验报告审核。确认报告应按相应标准审核。对其技术参数、操作程序和试验数据进行逐一检查，以确保实施的清洁检验在日常设备清洁和质量控制方面具有可操作性和可重复性。

（七）药品生产企业再验证

在日常生产中，监测和再验证需要监视已验证和使用的清洁方法，确认清洁步骤的可操作性和重复性，收集监控数据，对其进行审查和分析，以判断是否重新验证。决定验证或再验证所需的时间。为防止药品在生产过程中被污染和被污染，通过机器的清洁建立了可靠的清洁方法和程序。保证医疗器械的清洁是保证药品安全、有效的重要手段。

结束语

将对制药公司所用医药品的制造和保管装置进行验证。在上述条件下，如果出现清洁方法的改变、特定产品的处方改变、对制药公司新产品的投资等情况，制药公司的验证者需要进行风险评估。针对情况的改变和项目的验证进行风险评估，并根据指标判断是否需要重新验证。如果清洁程序有重大的调整，或者清洁过程中所用清洁剂发生变化，则需要再次验证。

参考文献

[1]刘垣升， 胡长丽， 丁耀臣，等. 药品生产企业清洁验证的现状及监管对策[J]. 上海食品药品监管情报研究， 2014， 000（001）：9-19.

[2]何本霞、成立、张清. 药品生产企业清洁验证常见问题探讨[J]. 广东化工， 2020， v.47;No.434（24）：227-228.

[3]梁毅， 丁越. 药品生产设备清洁验证关键点的研究[C]// 2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨"十二五"医药科学发展学术研讨会. 2012.

[4]刘丽丽. 风险分析在药品生产设备清洁验证中的应用[J]. 中文科技期刊数据库（全文版）工程技术， 2016（11）：00027-00027.