基于DCE-MRI定量参数图的影像组学模型预测子宫内膜癌脉管浸润

周静怡，李浩，蒋璟璇，赵金丽, 李敏达，花烨，张青，顾红梅，李跃华，田浩

子宫内膜癌是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一，近年来其发病率在高收入国家中快速增高[1]。子宫内膜癌患者的治疗反应和预后与肿瘤对脉管的浸润情况密切相关[2]。目前，病理检查是诊断子宫内膜癌脉管浸润的金标准，但病理标本在术后才能获得。常规MRI序列可以显示子宫内膜癌的大小、肌层浸润、病灶信号和强化程度，但对于肿瘤组织的脉管浸润情况难以准确评估[3]。动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)能够提供肿瘤组织内微循环分布、脉管通透性及血流灌注等血流动力学的定量信息[4]。借助影像组学分析手段，可从现有DCE-MRI参数图像中提取海量特征，能有效地发现和分析肿瘤内部肉眼难以发现的影像特征，从而构建子宫内膜癌脉管浸润的评估模型。经笔者查阅文献，目前尚无基于DCE-MRI的影像组学特征预测子宫内膜癌脉管浸润情况的相关研究，本研究对此进行了初步探讨和分析。

材料与方法

1.研究对象

搜集南通大学附属医院2016年1月-2021年2月在术前行DCE-MRI检查并经术后病理证实的131例子宫内膜癌患者的临床和影像资料。排除MRI检查前接受过相关治疗、图像质量欠佳及病灶太小的患者，最终入组患者共109 例，根据病理结果将患者分为脉管浸润阳性组47例和阴性组62例。

本研究经本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

2.MRI扫描方法

使用GE Healthcare 3.0T磁共振扫描仪和16通道体部相控线圈行子宫常规MRI和DCE-MRI扫描。常规扫描序列包括T1WI、T2WI、抑脂序列T2WI和DWI。DCE-MRI增强扫描采用快速扰相梯度回波序列T1WI，在注射对比剂前先采集5个期相(翻转角分别为3°、6°、9°、12°和15°)，在注射对比剂后再采集65个期相，翻转角为15°。总扫描期相70，每期采集30～50帧图像；除翻转角外各期其它扫描参数一致：TR 5.1 ms，TE 1.4 ms，视野30 cm×36 cm，矩阵256×256，层厚6.0 mm，层距1.0 mm。使用高压注射器经肘前静脉注射对比剂Gd-DTPA，剂量0.1 mmol/kg，注射流率3.0 mL/s，对比剂注射完毕后以相同流率注射16～18 mL的生理盐水冲管。

3.纹理分析方法

将所有子宫内膜癌患者的DCE-MRI原始图像以DICOM格式导入Omni-Kinetics软件，生成定量参数伪彩图，包括容积转移常数(Ktrans)、转运速率常数(Kep)和血管外细胞外容积分数(Ve)。由2位从事盆腔影像工作的放射科医师(分别有5和15年工作经验)进行图像分析和数据测量，对两位医师的测量结果进行一致性检验；以高年资医师的测量结果进行后续的数据分析。参考常规MRI图像，在DCE-MRI参数图上沿病灶边缘逐层勾画ROI(只需在其中任何一个参数图上进行ROI的勾画，系统即可将此ROI自动拷贝到另外两个参数图像的对应位置)并进行纹理特征的提取(图1)。每个定量参数图上的ROI内可获取67个纹理特征，包括灰度直方图特征29个、灰度共生矩阵(gray level co-occurrence matrix，GLCM)特征28个及灰度游程矩阵(gray run-length matrix,GRLM)特征10个。然后采用Python软件中的LASSO算法对基于3个DCE-MRI定量参数图上提取的所有影像组学特征进行分析和降维，筛选得到最具预测价值的影像组学纹理特征，通过Logistic回归分析构建影像组学模型。

4.统计分析

本研究中使用Python 3.7、SPSS 22.0及Medcalc 19.04软件进行统计分析。采用独立样本t检验比较脉管浸润阳性组与阴性组之间肿瘤组织DCE-MRI灌注参数值的差异。采用LASSO方法对提取的影像组学特征进行降维，并采用Logistic回归分析进行特征筛选。采用组间相关系数(interclass correlation coefficient，ICC)对2位医师勾画的ROI所提取的影像组学特征进行一致性检验，ICC>0.75认为一致性较好。采用ROC曲线对3个DCE-MRI定量参数和3者联合诊断模型以及基于灌注参数图建立的影像组学模型对子宫内膜癌脉管浸润的评估效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床资料

本研究中共纳入109例子宫内膜癌患者，根据病理结果有脉管浸润者47例。应用Python软件，按照样本量7︰3的比例将所有患者随机分入训练集和验证集，两组患者的各项临床特征的差异均无统计学意义(P>0.05)。训练集和验证集中脉管浸润阳性组与阴性组之间临床特征的比较见表1。训练集和验证集中脉管浸润阳性组中患者的年龄均明显大于阴性组(P<0.05)，训练集中脉管浸润阳性组肿瘤最大径明显大于阴性组(P<0.05)，其它各项临床特征差异均无统计学意义(P>0.05)。

图1 61岁高分化子宫内膜癌患者。a)增强T1WI，显示宫腔内类圆形病灶，相对于外周明显强化的正常子宫壁呈低信号(箭)；b)Ktrans伪彩图，沿病灶边缘勾画ROI(红色虚线)；c)同层面Kep伪彩图，软件自动将图b上勾画的ROI(红色虚线)复制到此图像上；d)同层面Ve伪彩图，软件自动将图b上勾画的ROI(红色虚线)复制到此图像上。

表1 训练集和验证集中脉管浸润阳性组与阴性组之间临床特征的比较

2.一致性分析

2位医师分别在3个灌注参数为彩图上勾画ROI，所提取的纹理特征参数分别进行组间一致性检验，结果显示两位医师测量的各项纹理特征参数的一致性均较高(ICC均>0.75)。

3.DCE-MRI灌注参数

脉管浸润阳性组和阴性组中肿瘤灶的Ktrans值分别为(0.815±0.828)和(0.498±0.387)min-1，组间差异有统计学意义(P<0.05)；两组肿瘤灶的Kep值分别为(1.806±0.423)和(1.432±0.426)min-1，组间差异有统计学意义(P<0.001)；两组肿瘤灶的Ve值分别为0.257±0.175和0.292±0.236，组间差异无统计学意义(P=0.39)。

4.最佳纹理特征参数的筛选

采用LASSO方法对提取的影像组学特征进行降维，最终共筛选出7个对子宫内膜癌脉管浸润情况最具鉴别诊断意义的特征参(图2)，分别为Ktrans-Kurtosis、 Ktrans-Percentile10、Kep-Mean、Kep-Variance、Ve-GLCM-Energy、Kep-GLCM-Entroy和Ktrans-SurfaceVolumeRatio。进一步进行Logistic回归分析，构建影像组学标签(Radscore)，各特征参数的权重系数见图3。

图2 采用LASSO方法对提取特征进行降维，每条彩线代表筛选出的特征参数的系数值随λ值变化的曲线。 图3 构建的影像组学标签Radscore中7个影像组学特征参数的权重系数。

5.诊断效能分析

各参数和诊断模型预测子宫内膜癌患者脉管浸润的ROC曲线分析结果见图4。在3个灌注参数中，Kep值对判断子宫内膜癌患者脉管浸润的诊断效能最高，AUC为0.711，符合率为70.6%，敏感度为93.6%，特异度为54.8%；Ktrans值的AUC为0.585，符合率为67.9%，敏感度为27.7%，特异度为67.9%；Ve值的AUC为0.510，符合率为54.1%，敏感度为80.9%，特异度为33.9%；三者联合诊断模型的AUC为0.702，符合率69.7%，敏感度87.2%,特异度54.8%。基于DCE-MRI参数图的影像组学模型预测子宫内膜癌脉管浸润的诊断效能均较高：在训练集中的AUC为0.926，敏感度81.8%,特异度89.7%；在验证集中的AUC为0.891，敏感度71.4%，特异度95.6%。

图4 各变量预测子宫内膜癌患者脉管浸润的ROC曲线。a)DCE-MRI参数和联合模型的ROC曲线；b)影像组学模型在训练集中的ROC曲线；c)影像组学模型在验证集中的ROC曲线。

讨 论

随着我国医疗水平不断提高，子宫内膜癌患者的临床治疗效果及预后整体较好，但如果发现有脉管浸润的情况往往预示着患者较差的预后，因此子宫内膜癌脉管浸润情况是临床上制订治疗方案的重要影响因素[5]。目前，对子宫内膜癌脉管浸润缺少特异性的术前影像评估方法。常规MRI序列可以显示子宫内膜癌病灶的大小、肌层浸润深度、信号和强化特征等，但对脉管浸润的评估依赖于医师的主观判读，缺乏定量评价指标[6]。影像组学指高通量提取影像(如MRI)图像上的信息，实现病灶分割、特征的提取与模型的建立，由于其无创和可重复的优势，临床医师常常通过对病变的影像组学数据进行挖掘、预测和分析来辅助诊断[7]。目前常用于医学研究的影像组学特征包括灰度直方图、GLCM和GRLM等方法计算所得的纹理特征[8]。杨易等[9]基于92例宫颈鳞癌患者的常规MRI图像提取和筛选影像组学特征，构建的诺模图预测模型在训练集和验证集中均能够较好地预测宫颈鳞癌的淋巴血管间隙浸润。

DCE-MRI能够通过定量分析肿瘤组织内部的微血管循环情况来评估其病理特征[10-12]。既往的研究表明，通过分析DCE-MRI定量参数，可较好地将子宫内膜癌与正常子宫内膜或其它非子宫内膜样亚型肿瘤进行鉴别[13-15]。另外Haldorsen等[16]通过分析54例子宫内膜癌患者的定量DCE-MRI参数，发现Ktrans值与肿瘤的微血管密度呈负相关。基于上述研究结果，我们推测基于DCE-MRI定量参数图的影像组学分析能够应用于子宫内膜癌脉管浸润情况的评估。通过研究我们发现脉管浸润阳性组的Ktrans值及Kep值明显高于阴性组， Ve值在两组间无显著差异。进一步的ROC曲线分析结果显示，灌注参数中Kep值具有最佳的诊断效能(AUC为0.711，符合率70.6%，敏感度93.6%，特异度54.8%)；三个灌注参数联合诊断模型的AUC为0.702，符合率为69.7%，敏感度87.2%，特异度54.8%。本组研究结果说明尽管DCE-MRI灌注参数预测子宫内膜癌脉管浸润情况的效能尚不够高，但具有评估子宫内膜癌肿瘤组织脉管浸润情况的潜力。

随着影像组学分析技术的发展，可从DCE-MRI定量参数图像中提取到大量无法被人肉眼所观察到的特征来构建子宫内膜癌脉管浸润情况术前评估模型[17]，从而进一步提高预测效能。故本研究中以DCE-MRI检查为基础，分析基于DCE-MRI定量参数图的影像组学方法对子宫内膜癌脉管浸润的诊断效能。本研究中各肿瘤ROI采用手动勾画方式，优势在于拥有丰富诊断经验的影像医师能够使需要分析的病变组织精确位于ROI内，本研究中由2位放射科医师(其中一位为副主任医师)分别进行ROI的选取，组内一致性检验显示ROI选取及影像组学参数分析结果具有较高的一致(ICC>0.75)。此外，本研究在针对高通量预测因子筛选的方法中，参考徐凡等[18]的研究，采用了LASSO法和Logistics回归模型实现变量筛选，筛选后得到了7个影像组学特征，构建的影像组学模型具有良好的诊断效能，在训练集中的AUC为0.926，敏感度为81.8%,特异度为89.7%。对可能存在的过拟合现象，本研究对所构建的影像组学模型进行了内部验证，AUC为0.891，敏感度为71.4%，特异度为95.6%，显示出评估结果更为可靠。

在我们最终筛选出的7个影像组学特征(来源于Ktrans参数图3个、Kep参数图3个，Ve参数图1个)中，包括一阶直方图参数4个(Ktrans-Kurtosis、 Ktrans-Percentile10、Kep-Mean和Kep-Variance)，这些参数反映的是所测体素的对称性、均匀性以及局部强度分布变化；灰度共生矩阵参数2个(Ve-GLCM-Energy和Kep-GLCM-Entroy)，这些参数反映的是相邻像素的灰度模式出现频率和分布；形态学参数1个(Ktrans-SurfaceVolumeRatio)，反映的是肿瘤的形状信息[19-21]。上述结果可能是因为常规灌注参数测量的一般是平均值，组织微循环未被大规模破坏时灌注参数平均值可以较好地反映组织内部的情况，但脉管浸润往往预示着肿瘤组织内部微循环血管的不规则破坏，也往往预示着肿瘤恶性程度的加剧，由此所导致的组织内部坏死、肿瘤细胞恶性增殖等又进一步加剧了微循环的复杂性，这时平均值已经难以准确描述组织内部的变化情况。本研究结果表明基于DCE-MRI定量参数图影像组学特征在预测子宫内膜癌脉管浸润方面具有较高的效能，且无论训练集还是验证集的AUC均高于DCE-MRI灌注参数联合模型，说明影像组学确实可以进一步挖掘整合常规无法观察的肿瘤组织内部细节信息，从而大大提高诊断准确性。

本研究存在一定的局限性，主要是样本量较少，只是针对在本院获得的子宫内膜癌DCE-MRI图像进行回顾性分析，因此在后续研究中需联合其他医院进行大样本多中心的前瞻性研究，进而对本研究结果进行外部验证。

综上所述，本研究基于DCE-MRI定量参数图构建的影像组学模型对子宫内膜癌脉管浸润情况进行术前预测，结果显示此影像组学模型可以较好地个体化预测脉管浸润情况，从而可指导临床为患者制订更精准的治疗方案。