IVIM-DWI与DCE-MRI定量参数鉴别乳腺良恶性肿瘤的对照研究

王志远，吴海龙，李淑豪，周晶晶，翁莹莹，龚良庚

乳腺癌是危害女性健康最常见的恶性肿瘤，早诊断、早治疗对患者的预后及生存至关重要。MRI在乳腺癌的筛查和诊断中发挥了重要作用，其中，动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)可定量评估肿瘤组织的血流灌注及渗透信息，现已成熟应用于乳腺肿瘤的诊断和鉴别诊断，但DCE-MRI需注射对比剂，存在钆剂体内沉积、肾毒性及过敏等风险。近年来，体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像因无需使用外源性对比剂，可同时定量反映组织扩散及微循环灌注特征，在乳腺方面的应用越来越受到关注[1]。IVIM成像和DCE-MRI均可提供组织灌注相关信息，在乳腺疾病中两种模型提供的灌注参数之间的相关性尚不明确。本研究旨在分析IVIM成像和DCE-MRI定量参数之间的相关性及其对乳腺良、恶性肿瘤的诊断价值。

材料与方法

1.一般资料

回顾性分析本院2018年10月-2019年7月连续收治的乳腺疾病患者的病例资料。纳入标准：①临床怀疑乳腺肿瘤，行乳腺MRI检查；②MRI检查后2周内经手术或穿刺活检取得明确的病理结果；排除标准：①MRI检查前有穿刺、手术或其它相关治疗史；②MRI图像质量不佳，不符合诊断分析要求。

共将88例患者(93个肿块性病变)纳入本研究，均为女性。良性肿瘤41例共44个病灶，多发者3例；其中，乳腺纤维腺瘤17个、纤维腺瘤伴腺病11个、导管内乳头状瘤5个、乳腺腺病7个、导管上皮增生伴大汗腺化生1个和乳腺增生3个。恶性肿瘤47例共49个病灶，多发者2例；其中，浸润性导管癌31个、导管原位癌9个、乳头状癌4个、导管原位癌伴小叶癌2个、浸润性小叶癌2个和黏液腺癌1个。

2.MRI扫描方法

使用GE Signa HDxt 3.0T磁共振扫描仪和8通道乳腺专用相控阵线圈。患者取俯卧位，双侧乳腺自然悬垂于线圈内。患者均行常规序列、IVIM-DWI及DCE-MRI扫描。①常规序列包括横轴面STIR T2WI、横轴面FSE T1WI和矢状面压脂T2WI。②IVIM-DWI：采用单次激发SE-EPI序列，TR 4000.0 ms，TE 75.2 ms，层厚4.0 mm，层间距1.0 mm，采集矩阵96×96，视野380 mm×380 mm，15个b值(0、25、50、75、100、150、200、500、700、800、900、950、1000、1200、1400 s/mm2，激励次数2，3个方向施加梯度(上下、左右、前后)，扫描时间5分44秒。③DCE-MRI：采用3D乳腺容积成像序列(volume imaging for breast assessment，VIBRANT)序列横轴面T1WI，TR 4.0 ms，TE 2.1 ms，翻转角14°，层厚3.0 mm，层间距0 mm，视野350 mm×350 mm，矩阵288×192，激励次数0.7；自由呼吸状态下无间断扫描40期，每期扫描时间10 s，总扫描时间6 min 40 s，前3期为蒙片，第3期结束后立即经肘静脉团注对比剂Gd-DTPA，剂量0.1 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s，对比剂注射完毕后再以相同流率团注20 mL生理盐水。

3.图像分析和后处理

将图像数据传输至GE AW4.6工作站进行图像后处理和分析。IVIM-DWI图像后处理：使用Functool中的MADC软件包，结合增强扫描图像，在b=1000 s/mm2的IVIM-DWI图像上，选择病灶内信号强度最大的区域放置ROI，软件即自动计算出ROI的3个定量参数值，包括纯扩散系数(D)、灌注相关扩散系数(D*)和灌注分数(fraction of D*，f)，并生成相应参数的伪彩图。DCE-MRI图像后处理：使用GE AW4.6中的GenIQ软件(GenIQ General协议，Standard Tofts Model)对DCE-MRI数据进行后处理。选择预置T1值(3.0T，breast glandular)，在病灶强化最显著的实性区域手动勾画ROI，并在同层面的胸主动脉内勾画ROI获得动脉输入函数(arterial input funtion，AIF)，软件即可自动计算出ROI病灶的3个定量参数值，包括容积转运常数(Ktrans)、速率常数(Kep)和血管外细胞外间隙体积分数(Ve)，并生成相应的伪彩图。ROI的面积为20～50 mm2，注意避开病灶坏死、囊变及血管区域，每例患者在勾画ROI时尽量保证在DCE-MRI和IVIM-DWI图像上选择病灶的相同层面和位置。由1位高年资乳腺影像诊断医师在不知病理结果的情况下，进行图像分析和数据测量，每个病灶重复测量3次，取3次的平均值并记录。

4.重复性分析

利用随机数字表法随机抽取30例患者，由另一位经验丰富的乳腺影像诊断医师，重复以上图像分析及数据测量，对参数进行观察者间的可重复性分析。

5.统计学分析

使用SPSS 23.0及MedCalc 15.0统计软件进行统计学分析。首先，采用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差表示，非正态分布的数据以中位数(四分位数间距)表示。采用两独立样本t检验(正态分布)或Mann-WhitneyU检验(非正态分布)比较乳腺良、恶性肿瘤组间各参数值的差异。对有统计学差异的参数，采用受试者工作特征(ROC)曲线评估其鉴别乳腺良恶性肿瘤的诊断效能，采用Z检验比较各参数及联合模型的诊断效能。采用Pearson相关分析评估IVIM-DWI和DCE-MRI灌注参数的相关性，|r|<0.40为弱相关，0.40≤|r|<0.6为中度相关，0.6≤|r|<0.8为较高相关，|r|≥0.8为高相关。应用组内相关系数(interclass correlation coefficient，ICC)进行观察者间一致性检验并绘制Bland-Altman图。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床资料的比较

良性组41例患者，平均年龄(43.85±8.94)岁，病灶最大径(21.18±8.75) mm，病灶位于左乳20个，右乳24个；恶性组47例患者，平均年龄(48.13±8.12)岁，病灶最大径(22.62±8.63) mm，病灶位于左乳26个、右乳23个。良性组与恶性组之间发病部位和病灶最大径的差异无统计学意义(P>0.05)，恶性组患者的年龄大于良性组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.观察者间一致性

两位医师对各项参数测量结果的一致性分析结果：D、D*及f的ICC(95%CI)分别为0.907(0.841～0.946)、0.794(0.663～0.877)和0.857(0.762～0.917)；Ktrans、Kep及Ve的ICC(95%CI)分别为0.826(0.713～0.898)、0.838(0.731～0.905)、0.806(0.682～0.885)。将两位医师对各参数的测量结果按照Bland-Altman法绘制散点图(图1)，显示两位医师测量值的差值平均值接近0。

图1 两位医师测量的30个乳腺肿瘤的定量参数值的Bland-Altman 分析图。每个点的横坐标表示两位医师测量值的平均值，纵坐标代表两位医师测量值的差值，上下红色虚线处为两位医师测量值的差值平均值的双侧 95%置信区间的参考线，蓝色虚线代表两位医师测值差值的均值，其纵坐标位于零点附近，表明两位医师测量数据的一致性较好。a)D值；b)D*值；c)f值；d)Ktrans值；e)Kep值；f)Ve值。

3.良恶性组之间各参数的比较

乳腺良恶性肿瘤组之间各定量参数的测量值、组间比较结果及伪彩图见表1和图2～3。IVIM-DWI参数中，恶性组的D和f值低于良性组，差异有统计学意义(P<0.05)，D*值在两组间的差异无统计学意义(P=0.081)；DCE-MRI参数中，恶性组的Ktrans和Kep值高于良性组，差异有统计学意义(P<0.05)，Ve值在两组间的差异无统计学意义(P=0.245)。

表1 良、恶性组IVIM-DWI及DCE-MRI参数的比较

图2 患者，女，46岁，右侧乳腺纤维腺瘤。a)DWI(b=1000s/mm2)示右侧乳腺内类圆形小结节，呈明显高信号(箭)；b)D值伪彩图，显示结节呈黄色(箭)，提示D值较高；c)D*值伪彩图，显示病灶呈浅蓝色(箭)，D*值与正常乳腺相当；d)f值伪彩图，示结节呈红色信号(箭)，提示f值增高；e)DCE-MRI图像，显示病灶呈明显强化(箭)；f)、Ktrans值伪彩图，显示病灶信号(箭)稍高于乳腺腺体，提示Ktrans值稍增高；g)Kep值伪彩图，病灶信号(箭)与乳腺背景相当，Kep值不高；h)Ve值伪彩图，显示病灶呈红色(箭)，提示Ve值增大。 图3 患者，女，49岁，左乳内上象限浸润性导管癌。a)DWI(b=1000s/mm2)示左乳内上象限类圆形肿块(箭)，呈明显高信号；b)D值伪彩图，显示肿块呈浅蓝色(箭)，提示D值低；c)D*值伪彩图，示肿块(箭)与乳腺腺体背景信号相当；d)f参数伪彩图，显示肿块信号(箭)低于乳腺纤维腺体，提示f值减低；e)DCE-MRI图像示病灶明显强化(箭)；f)Ktrans值伪彩图显示肿块呈红色(箭)，提示Ktrans值明显增高；g)Kep伪彩图，示肿块(箭)的Kep值高于乳腺腺体；h)Ve值伪彩图显示病灶呈红色(箭)，提示Ve值增大。

4.各定量参数鉴别乳腺肿瘤良恶性的效能

各定量参数和联合诊断模型(D联合f，Ktrans联合Kep)对乳腺肿瘤良恶性的鉴别效能见表2和图4。单个参数中，以Kep的AUC(0.948)最大，D的敏感度最高(93.88%)，Ktrans的特异度(100%)最高。IVIM-DWI及DCE-MRI参数联合诊断模型的AUC分别为0.937和 0.955，均高于单个参数的AUC。

表2 IVIM-DWI和DCE-MRI参数鉴别乳腺肿瘤良恶性的效能

图4 IVIM-DWI和DCE-MRI定量参数及联合模型鉴别乳腺良、恶性肿瘤的ROC曲线，显示以2个联合诊断模型的AUC值较大。

进一步对IVIM-DWI参数与DCE-MRI参数的AUC进行两两比较，结果见表3。D的AUC与Ktrans、Kep之间的差异无统计学意义(Z=0.967，P=0.333；Z=1.538，P=0.124)；D+f与Ktrans+Kep之间AUC的差异无统计学意义(Z=0.571，P=0.568)。

表3 2组参数的AUC两两比较的结果(Z值和P值)

5.灌注参数的相关性

IVIM-DWI参数与DCE-MRI参数之间的相关性分析结果见表4。D与Ktrans和Kep均呈中度负相关(P<0.01)，f与Ktrans和Kep均呈弱的负相关(P<0.01)，D、f与Ve之间均无显著相关性(P<0.05)，D*与DCE-MRI参数(Ktrans、Kep和Ve)之间均无显著相关性(P>0.05)。

表4 IVIM与DCE-MRI灌注参数的相关性(r值和P值)

讨 论

1.DCE-MRI参数鉴别乳腺良恶性肿瘤的价值

DCE-MRI通过动态监测对比剂在体内组织及血管内外的分布过程，利用Tofts模型获得定量血流动力学参数Ktrans、Kep和Ve。Ktrans和Kep主要反映组织微血管通透性特征，与血管通透性和微血管密度呈正相关。恶性肿瘤通常增殖和代谢旺盛，新生血管丰富且管壁不成熟，血管内外交换速率大[2]，因此Ktrans和Kep可以鉴别良、恶性肿瘤。本研究结果显示，乳腺恶性肿瘤的Ktrans和Kep值均高于良性肿瘤(P<0.001)，且鉴别乳腺良恶性肿瘤具有较高的诊断效能，与既往研究结果相符[2-3]。Ve反映血管外细胞外间隙的体积(EES)，本研究中Ve值在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)，笔者认为可能的原因是Ve稳定性差、易受病灶水肿和微囊变等因素的影响[4]。

2.IVIM-DWI参数鉴别乳腺良恶性肿瘤的价值

IVIM-DWI是一种新型的DWI技术，利用多b值扫描及双指数模型拟合出定量参数D、D*及f值，其中D值表示体素内的纯扩散运动。本研究中，乳腺恶性肿瘤的D值低于良性肿瘤(P<0.001)，与Iima等[5]的研究结果一致。多数恶性肿瘤具有高细胞密度和高灌注的特点，传统DWI通过分析水分子扩散受限程度来区分良、恶性肿瘤，其采用的单指数模型测量的ADC值实际上反映的是水分子扩散和微循环灌注的综合效应[6]，而IVIM模型中的D值剔除了微循环灌注效应，反映水分子真实的扩散特征，能更准确地反映组织内的细胞密度，因而诊断价值更高。本研究中D值在IVIM-DWI参数中具有最高的诊断效能，当截断值为0.876×10-3mm2/s时，AUC为0.860，敏感度为93.88%，与Jiang等[7]的研究结果相似。f和D*为灌注相关参数，本研究中乳腺恶性肿瘤的f值低于良性肿瘤(P<0.001)，与侯等[8]的研究结果一致，但与Liu等[3]其它学者的研究结果相反。笔者分析导致研究结果产生分歧的原因：①各研究组间MR设备和所选取的b值不同。b值(大小及分布)对f值的测量结果有较大影响，当b<750s/mm2时，恶性肿瘤的f值显著高于良性肿瘤，超过一定范围(b>750s/mm2)时则反之[9]。本研究中采用了较多的高b值，因此测量的恶性肿瘤组的f值相对较低；②各研究组间病例的病理类型和分化程度等的差异也会对研究结果产生影响。本研究中D*值在良、恶性组之间的差异无统计学意义(P>0.05)，有研究显示年龄、月经状态对D*值的大小会产生影响[10]，而本研究中并未考虑这些潜在影响因素，导致D*值的组间差异不显著。

3.IVIM-DWI和DCE-MRI参数诊断效能的比较

以病理结果为金标准，采用ROC曲线分析IVIM-DWI和DCE-MRI定量参数在乳腺良、恶性病变的诊断效能，结果显示D、f、Ktrans和Kep鉴别乳腺良、恶性肿瘤时的AUC均>0.8，均具有较高的诊断效能。进一步行Z检验，结果显示Ktrans和Kep的AUC显著高于f，但与D的AUC之间的差异无统计学意义；而且，DCE-MRI参数联合模型(Ktrans+Kep)与IVIM-DWI参数联合模型(D+f)之间AUC的差异无统计学意义，提示IVIM-DWI与DCE-MRI定量参数在鉴别乳腺良、恶性肿瘤时具有相似的诊断效能。

4.IVIM-DWI和DCE-MRI灌注参数的相关性

IVIM-DWI定量参数中的D*、f与DCE-MRI定量参数Ktrans、Kep和Ve均能反映组织的灌注信息。本研究中Pearson相关性分析结果显示，D与Ktrans、Kep呈中度负相关，f与Ktrans、Kep呈弱的负相关。本研究结果与Song等[11]的研究结果基本一致，提示在反映乳腺病变新生血管或灌注特征方面，IVIM-DWI可能是DCE-MRI的潜在替代方法，IVIM-DWI为非侵入性成像方法，对于不宜使用对比剂的患者具有明确的临床意义。但需要指出，对于两种成像方法间定量参数的相关性也有不同的研究结果，既有两者灌注参数间具有较高的正相关关系的结果，亦有无显著相关性的结果[12-13]，这可能与肿瘤的异质性、MRI参数(如b值)及数据处理方法不同等因素有关。

本研究存在一定的局限性：首先，ROI的放置在IVIM-DWI和DCE-MRI图像上不能完全保持一致；其次，乳腺IVIM-DWI检查中对b值的选取尚缺乏具体标准，b值大小及分布会影响IVIM-DWI参数的测量结果，未来需要进一步研究以寻找最佳b值组合。

综上所述，IVIM-DWI和DCE-MRI定量参数在乳腺良、恶性病变的鉴别诊断中具有相似的效能，两种方法获取的灌注参数之间具有一定相关性。IVIM-DWI能同时提供扩散和灌注信息，对于乳腺疾病患者而言，是一种有潜力的安全、方便的非侵袭性成像方法。