帕金森病运动症状的长时程连续性监测与评估的研究进展

罗备，阎俊，刘卫国，章文斌

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是第二常见的神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍性疾病，其临床表现包括运动障碍症状和非运动症状。运动症状以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势运动障碍为主要表现[1]。非运动症状主要有嗅觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍以及精神方面的障碍[2]。中国的PD患病率为2/100 000[3]。由于人们预期寿命的延长以及一般医疗保健的改善，这一晚期群体的患病率预计会增加[4]。男性和女性的患病率都随着年龄的增长而增加，而且在高龄老年人中没有下降[5]。PD的主要病理改变是中脑黑质多巴胺神经元变性丢失，进而导致多巴胺的减少。因此，PD的药物治疗主要是基于多巴胺替代疗法。在疾病的早期使用多巴胺能药物治疗后，PD的运动障碍症状会明显好转。然而随着疾病的进展，PD患者会出现左旋多巴药效波动和运动症状波动。需要对PD的运动症状进行持续的监测，才能更加精准地调整治疗药物以改善症状。目前临床对PD运动症状的评估主要依靠评估量表和患者的主诉，如统一帕金森病评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)和PD患者日记。UPDRS是临床应用最广泛的量表，分为心理、行为、情绪评估和日常生活能力四个部分，包括运动评估和药物治疗的并发症。但是这些只是对症状的一个时间节点进行评估，无法进行持续的监测评估；且不同医疗机构之间以及不同评估者之间的评估结果也存在差异。在这种情况下，研发长时程监测设备提供关于日常运动症状变化的信息，而不需要依赖于时间和空间的限制以及患者或护理者的记忆或对症状的理解，显的尤为重要。现就长时程运动监测设备对PD运动症状监测与评估的研究进展综述如下。

1 运动症状的监测

1.1 运动迟缓的监测 运动迟缓是PD典型的运动障碍症状，包括运动的计划、启动和执行，以及执行顺序和同时任务的困难。其最初的表现往往是执行日常生活活动缓慢，运动和反应时间慢。其他表现包括失去自发动作和手势，因吞咽障碍而流口水，单音和低音性构音障碍，面部表情呆板和瞬目减少，行走时手臂摆动减少[6]。UPDRS评估运动迟缓需要让患者进行快速、重复、交替的手部运动(捏、张手、闭合、旋前和旋后)和脚后跟轻拍等运动。在患者动态活动期间，临床医生通过观察运动的速度快慢和振幅大小来评估运动迟缓[7]。但是评分者对同一症状的评分可因临床经验以及对疾病严重程度的认识不同而会有所不同，且量表只测量某个时间点的临床状态，不能评估一天中和每天发生的临床状态的变化。因此，要准确地描述运动迟缓的时间演变、特征和严重程度，就需要更客观的测评工具。Khodakarami等[8]研究发现，来自帕金森动态监测评估系统(personal kinetograph，PKG)的信息可以用来建立一个设备辅助治疗分类器，分类器评分成功地确定了符合设备辅助治疗PD患者的第一个标准：具有过长的运动迟缓和/或异动症。分类器评分可正确地评估患者是否需要行脑深部刺激(deep brain stimulation, DBS)术治疗，从而不会让患者失去DBS术治疗的机会；这也是第一个用于管理设备辅助治疗转诊的客观评估工具。该设备分类的敏感性和特异性分别为89%和86.6%。但是这个设备辅助治疗分类器评分是根据一个国家的几家诊所操作相对较少的临床医生的临床决策而制定的，其有效性还需要与日记或者其他评级标准进行比较；因此还需要涉及多个国家或地区PD患者的试验去进一步验证其有效性。Martinez等[9]放置传感器在25例PD患者和10例对照者的身体特定感兴趣部位(食指近侧指骨的背侧、前臂背侧、脚背)，获取其做手指敲击、坐位运动、脚趾敲击等动作时的运动信号，同时通过视频录像进行UPDRS评分。基于所监测的信号定义与UPDRS中描述的条目相关的特征，并用其训练支持向量机分类器，获得每个动作的自动得分。手指敲击、指腹摆动和脚趾敲击的分类误差分别比UPDRSⅢ平均得分误差小15%～16.5%、9.3%～9.8%和18.2%～20.2%。在运动迟缓的评估中引入客观评分可能会消除评估者内部的不一致和评价者之间的评估分歧，并可能改善对运动障碍的评估。使用具有客观的监测工具和分类算法，能更准确地对UPDRS中与运动迟缓相关的项目进行评分。

1.2 震颤症状的监测 震颤是PD的核心特征之一，PD的典型震颤是静止性震颤[10]。PD典型的震颤为4～6 Hz的不对称震颤[11]，可被主动运动抑制，并可能随着体位变化重新出现。但PD患者中也会有体位性和运动性震颤[12]。因为没有识别震颤和区分正常与各种形式的不正常震颤的金标准[13]，所以经验丰富的临床医生进行体格检查仍然是最好的诊断工具[14]。虽然一些量表如UPDRS等可以对震颤进行评估，但是临床医师很难知道患者震颤的持续时间，也难以知道左旋多巴及用量调整对震颤的治疗效果。患者及其家属的运动日记有助于了解震颤症状波动以及药物治疗的效果，但是常会混淆震颤与异动症。其次，记录日记的患者可能不会及时记录运动症状，往往是事后记录，从而导致回忆偏差。而使用长时程监测设备进行动态监测，可以解决以上问题。Braybrook等[15]通过在85例临床评估存在震颤的PD患者的手腕上佩戴PKG腕表测量加速度数据，并使用专利算法计算患者9：00—18：00之间出现震颤的时间百分比(percent of time that tremor，PTT)。结果显示，如果震颤不是精细的运动性和体位性震颤或不在上肢，PTT≥0.8%识别震颤的灵敏度和特异性分别为92.5%和92.9%。其后又对另外87例PD患者进行了重新测试，结果相似。PKG腕表可监测PD患者6～10 d的动态运动数据。Salarian等[16]介绍了一种用于PD患者震颤和运动迟缓量化检测的非卧床系统，在每个受试者的前臂安装了一个传感装置，其中包括微型陀螺仪，并使用了一种检测和量化震颤的算法和另一种量化运动迟缓的算法，对10例PD患者和10例对照者进行45 min的17项典型日常活动的监测。结果显示，与视频参考相比，震颤量化算法的总体灵敏度为99.5%，特异度为94.2%，评估震颤的幅度与UPDRS震颤分值高度相关(P<0.001)；表明这个系统在自由活动的PD患者的日常活动中，可以实现对震颤和运动迟缓客观、准确和同步的评估。但其不足的是只能提供14 h的动态监测；而PKG可以持续监测6～10 d，并且能够提供震颤波动监测以及震颤与药物疗效的关系。

1.3 运动波动的监测 运动波动是药物治疗PD的常见并发症[17]。目前临床对患者运动波动的发现和评估主要依赖于PD患者日记。但是日记的缺点有遵从性降低、回忆偏差、日记疲劳、不完整或难以辨认等，所有这些都可能产生无法使用的数据或误导评估者对患者的症状严重程度的评估。日记也很难评估运动波动的严重程度。Pérez-López等[18]通过给15例PD患者佩戴了一个主要由三轴加速度计组成的腰围传感器来监测患者的运动波动，同时进行患者日记填写，并使用了一种运动迟缓与异动症状态分层算法，将算法识别的状态与患者在标准日记中注释的运动状态进行对比。结果显示，其平均特异度和敏感度均在90%以上，其值均大于80%；表明在日常生活中可以通过单个传感器准确、客观地监测PD患者的运动状态。Tan等[19]根据疲惫问卷和UPDRS的评分将54例受试者分成了无波动及轻微、中度、重度波动4个组，进行6天的PKG监测，并完成了标准化的运动日记，将PKG波动评分区分的运动波动程度与UPDRS评分评估的程度进行比较；结果显示PKG可明显区分轻微和重度波动组，以及异动症和无异动症受试者，然而运动日记不能区分4个波动组。从以上两个研究可以看出，长时程运动监测设备能够较好地对PD患者症状波动进行监测评估。晚期PD患者因有精神症状而缺乏分辨力，不能对运动症状进行准确地记录，因此患者日记的记录不准确。UPDRS只能在临床对PD症状进行简单的评估，不涉及也没有能力评估PD患者可能随着病程的推移而出现的症状波动。对晚期PD患者的运动波动进行有效的药物管理和开发新的治疗策略在很大程度上依赖于临床评估工具；长时程运动监测设备可对PD患者的症状进行持续、客观的监测，可弥补日记和量表的不足，更可全面地监测患者的症状来指导临床治疗。

1.4 异动症的监测 异动症是PD患者长期使用左旋多巴药物治疗后的一种主要并发症[20]，主要表现为头颈部、肢体难以控制的舞蹈样或简单重复的不自主运动。Delrobaei等[21]通过具有17个放置在全身的传感单元的可穿戴运动捕捉系统，对13例PD患者(DBS术前后)和12例对照者在休息、姿势及运动状态下的异动数据进行监测采集，并用算法将其转化为异动症严重评分，评估患者各种状态下的异动症严重程度评分与UPDRS评分的相关性，发现两者之间存在很强的正相关性。因此，用此客观方法评估DBS术治疗患者的异动症严重程度是可行的。Rodríguez-Molinero等[22]使用一个基于加速度计的传感器设备固定在进行正常日常生活活动的13例有异动症的PD患者腰部，进行平均30 min的监测；同时对每例患者的活动进行录像。结果显示，PD患者异动症的传感器得分与UPDRS评分呈正相关性(r=0.70，P=0.01),而当传感器得分仅与躯干和下肢UPDRS评分进行相关分析时，相关系数增加到0.91(P<0.001)。因此，采用测试设备测评的异动症程度与临床评估的程度之间有很好的相关性。总之，运动监测设备显示出在现实生活状况下对异动症的检测有良好的效果，并且该传感器可以舒适地佩戴在腰部，可在临床用于识别因异动症而需要调整治疗的患者。

1.5 步态障碍的监测 在PD早中期，步态障碍主要表现在手臂摆动减少、步速及步幅下降，并无明显特异性。随着病情进展，在PD晚期，出现较严重及具有特征性的步态障碍，如慌张步态和冻结步态。UPDRS被广泛用于评估PD患者的运动症状，但是其不能量化步态和姿势改善或恶化的趋势。此外，情绪应激效应等有意的控制可以改善实验室内的短距离步行的步态和姿势。因此，只有评估在日常生活中PD患者步行过程中的症状，才能更准确地量化步态障碍。Rodríguez-Martín等[23]介绍了一种腰佩式惯性测量装置，可以采集惯性数据，也适合执行基于嵌入式机器学习的算法，并向外部设备发送信息，能够检测到步态冻结和步态减速。经用此测量装置对12例PD患者的监测显示，其灵敏度和特异度均在80%以上。Iijima等[24]通过使用附着在腰部的便携式步态节律图设备，对14例PD患者加入或增加司来吉兰前后日常生活中的步态进行监测,并同时用UPDRS和冻结步态问卷评估患者的步态。结果发现在加入或增加司来吉兰后，连续24 h的便携式步态节律图监测显示14例PD患者的步态加速幅度、加速范围及步速均有部分变化。然而，其中6例PD患者的UPDRS步态相关评分却没有变化。因此，应用便携式步态节律图设备监测PD患者加入或增加司来吉兰后日常生活中步态障碍的改善状况，较UPDRS评分具有更高的敏感性。

2 左旋多巴药物的监测

左旋多巴是治疗PD最有效的药物。然而晚期PD患者的左旋多巴治疗效果变差，要实现症状控制，药物可能需要不同的剂量计划或升级，或者更频繁、更复杂的剂量滴定。其次相比于其他疾病的药物治疗，PD药物治疗的剂量和服用时间更严格，因此需要患者具有良好的依从性。然而，因PD治疗药物剂量的复杂性和严格的服药时间安排，致使多达一半的PD患者长期用药没有按规定服用，服药依从性也不好[25]。PKG是一种远程可穿戴帕金森评估设备，可在患者日常生活活动中收集患者的症状数据。既往文献报道的长时程运动监测设备大多只能监测PD的一个或二个症状，而PKG可监测患者的全日/多日的运动迟缓[8]、异动症[26]、震颤[15]、睡眠[27]、运动波动[19]以及药物反应[28]等多个症状。同时PKG腕表可以设置服药提醒时间，到相应的时间会通过振动提醒患者服药，并要求患者在服用左旋多巴药物后进行滑动腕表屏幕来应答服药提醒，并可直接反映患者服药后的效果。Stuijt等[28]的研究将对PD患者的常规护理与逐步引入的3种干预措施进行对比，发现单位剂量包装、PKG和药剂师主导的药物评价的联合干预在患者的服药依从性、按时服药和生活质量方面有显著改善。PD患者如不按照PD药物治疗的剂量和时间规律服用，会导致PD症状控制不佳，生活质量下降，也增加了直接和间接的医疗费用。因此，迫切需要采取干预措施来提高PD患者的依从性。干预措施有给药辅助设备和报警系统，通过提醒并督促患者服药，有助于患者养成服药准时的观念。同时，监测药物治疗后症状的改变，可以了解药物治疗效果与症状改善的关系，从而更好地调整用药方案或治疗策略。同时，长时程监测设备也可以替代UPDRS评估左旋多巴冲击试验时PD患者的症状改善程度，进而更精确地预测DBS的疗效，有助于筛选出适合DBS术治疗的患者。并且长时程运动监测设备在指导临床医生为DBS术后程控患者调控刺激参数也有广大的应用前景。

3 结论与展望

长时程运动监测设备可监测评估PD患者的全日或多日的运动迟缓、异动、震颤、运动波动以及药物反应。临床医生可以使用此设备监测的信息评估或追踪PD运动障碍症状的范围和严重程度，从而帮助临床决策，优化病程管理，以获得最佳治疗效果。其对有语言、认知功能障碍的PD患者也可进行运动障碍症状的监测，并且不受时间和空间上的限制，使精准评估症状控制、是否需要治疗以及是否达到控制成为可能。随着其有效性和优点被认同，长时程运动监测设备将会更广泛地应用于其他运动障碍性疾病的运动症状监测,为疾病的诊断和治疗提供指导。但是目前所研发的运动障碍性疾病监测设备尚不能对自主神经系统的症状进行持续测评。此外，PD随着病情进展会对上肢和下肢产生不同的影响，也会影响轴向运动；因此，仅在一个或两个肢体上安装记录设备可能无法充分地监测与评估PD的症状。随着科学技术的发展，相信未来会研发出更全面精准的设备去监测PD的运动症状及非运动症状。