330 例遗传代谢性肝病患儿病因学分析

姜 涛 李双杰 欧阳文献 谭艳芳 唐 莲 张 慧

湖南省儿童医院肝病中心科（湖南长沙 410007）

肝脏在人体物质代谢中起着重要作用，各种遗传缺陷导致的代谢异常均可致遗传代谢性肝病，单一病种患病率虽低，但总体发病率并不低。随着基因检测的广泛应用，遗传代谢性肝病已成为一类常见的儿童肝病。因其种类多且病因复杂，很难早期诊断，临床上误诊率较高，部分患者确诊时即因肝衰竭或肝硬化晚期而需肝移植[1]。目前遗传代谢性肝病约占儿童肝移植适应证的15%～25%，是除胆道闭锁以外的第二大肝移植的常见适应证[2]。大多数遗传代谢性肝病无特异性治疗方法，主要是纠正代谢紊乱及改善其引发的生化改变，早期的诊断和治疗可改善预后，减少肝移植[3]。本研究对330例遗传代谢性肝病患儿进行病因分析，以提高临床医师对遗传代谢性肝病的了解，减少误诊和漏诊率。

1 临床资料

2013 年1 月—2019 年12 月在湖南省儿童医院肝病中心住院或门诊治疗、临床或基因诊断为遗传代谢性肝病患儿330 例，其中男性205 例、女性125 例，就诊年龄为1月龄～14岁。患儿来自湖南省308例，江西省18例，河南省1例，广东省2例，广西省1例。

330 例患儿中共有50 余种不同病因，主要为，①尿素循环障碍：Citrin 缺陷病；②碳水化合物代谢病：糖原累积症（glycogen storage disease，GSD）；③金属代谢障碍：肝豆状核变性（Wilson disease，WD）；④遗传性高胆红素血症：Dubin-Johnson综合征（Dubin-Johnson syndrome，DJS）、Rotor综合征（Rotor syndrome，RS）、Gilbert 综合征（Gilbert syndrome，GS）和Crigler-Najjar综合征（Crigler-Najjar syndrome，CNS）；⑤进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFⅠC）和良性复发性肝内胆汁淤积症；⑥溶酶体贮积症：黏多糖贮积病和尼曼匹克病；⑦脂肪酸β-氧化代谢障碍：原发性肉碱缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶-1缺乏和中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；⑧胆汁酸合成障碍；⑨其他疾病：Alagille综合征等。见表1。

330例患儿以胆汁淤积和氨基转移酶升高为主要首发表现。其中胆汁淤积188 例（56.97%），主要为Citrin缺陷症、Alagille综合征、PFⅠC；氨基转移酶升高127例（38.48%），主要为GSD、WD、Alagille综合征；高间接胆红素血症7例，主要为CNS、GS；肝脾肿大4例，以黏多糖贮积病为主；另外少数患儿以肝衰竭（小儿肝功能衰竭2型）、肝硬化（WD）和门脉高压（多囊肾病4型伴肝病）起病。

不同发病年龄患儿的疾病谱亦不同，1 岁之内发病181 例（54.85%），以Citrin 缺陷病、GSD、PFⅠC和Alagille 综合征为主；1～3 岁51 例（15.45%），以GSD、WD、Alagille综合征为主；3～6岁47例（14.25%），以WD、GSD、Alagille 综合征为主；6～14 岁51 例（15.45%），以WD和GSD为主。

2 讨论

遗传代谢性肝病是由于基因异常导致机体代谢必需的酶、受体、载体等功能缺陷所致[4]，常于婴幼儿期发病[5]。肝脏是大多数代谢通路的关键器官[6]，因此往往是累及最早、损伤最重的脏器，随着疾病的进展可伴有心、肾、骨骼、神经及皮肤黏膜等多脏器损伤，甚至发展到肝硬化及肝衰竭而危及生命，因此遗传代谢性肝病的早期诊断很重要。18.9%～22.0%的慢性肝病是由遗传性或代谢性因素导致[7]。遗传代谢性肝病种类繁多，现能确诊的有600余种，根据代谢物质可分为遗传性胆红素代谢障碍、胆汁酸转运及合成障碍、氨基酸代谢障碍、糖类代谢障碍、脂肪酸代谢障碍、尿素循环障碍、溶酶体贮积症、线粒体肝病和过氧化物酶失调等[4-5]。本组患儿共涉及50 余种疾病，以Citrin缺陷病、GSD、WD、遗传性高胆红素血症、PFⅠC及Alagille综合征为主，提示尿素循环障碍、糖类和金属类代谢障碍及遗传性高胆红素血症为遗传代谢性肝病的重要病因。

遗传代谢性肝病可于任何年龄发病，其临床表现无特异性，不同疾病可有相同临床表现，同种疾病可有不同临床表型[8]，相关生化指标又缺乏特异性，给诊断带来一定难度。因此临床诊断中，对疾病的典型起病年龄和常见临床表现的了解至关重要[9]。本组330例遗传代谢性肝病患儿的病因复杂，其中Citrin缺陷病、Alagille综合征、PFⅠC、DJS和RS主要表现为胆汁淤积，GSD主要表现为氨基转移酶升高并伴肝大，WD主要表现为氨基转移酶升高和胆汁淤积，CNS和GS则主要表现为高间接胆红素血症，而黏多糖贮积症则主要表现为肝脾大，少数患儿首发表现为肝衰竭、肝硬化和门脉高压。大部分遗传代谢性肝病发病年龄在1岁以内，以Citrin缺陷病、遗传性高胆红素血症、GSD、PFⅠC和Alagille综合征为主，1～14岁以GSD和WD为主，GSD诊断年龄多在1～3岁，而WD则在3岁以上。

临床上对可疑遗传代谢性疾病患儿，首先要追问其家族史，明确其父母是否有类似病史，有无特殊面容、生长发育落后和肝脾肿大等表现，同时结合详细的实验室检查以明确患儿病因。对1岁以内胆汁淤积性肝炎患儿，应根据其临床和生化特点明确其是否为遗传代谢性疾病。若患儿有圆胖脸、发育落后、低血糖、高乳酸血症、高血氨症、凝血功能异常等表现，则应高度怀疑Citrin缺陷病，可行血氨基酸质谱分析、尿气相色谱质谱分析及基因检查确诊，少数延迟就诊患儿可能出现肝衰竭和严重肝纤维化[10]。一旦诊断，应尽早改用无乳糖、强化中链脂肪酸配方粉喂养[11]，大部分患儿在1岁以内恢复正常。若患儿有特殊面容（前额突出、眼窝陷、小下颌）和心脏杂音等表现，应警惕Alagille综合征，应完善检查明确有无心脏畸形、蝶形椎和角膜后胚胎环等，对6 月龄以上患儿可行肝脏穿刺以明确有无肝内胆管减少或缺乏[12]，甚至基因检查确诊。若患儿有低γ-谷氨酰转肽酶血症，应考虑PFⅠC、良性复发性肝内胆汁淤积症、关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积综合征和先天性胆汁酸合成障碍等[13]。而对于高间接胆红素血症患儿，应追问家长是否有类似病史，若予以苯巴比妥等治疗后效果欠佳，则应警惕CNS和GS等，可行基因检查确诊。

1 岁以上氨基转移酶升高者应警惕WD 和GSD。一般GSD发病年龄相对较小，1～3岁患儿若有幼稚面容、肝大、低血糖、血脂异常及生长发育障碍等则应警惕，尽早诊断和予以生玉米淀粉治疗，同时需警惕严重生长发育障碍、终末期肝病或伴发肝脏肿瘤等[14]。若患儿年龄在3 岁以上应首先考虑WD，可完善铜蓝蛋白、24小时尿铜、头部磁共振成像、眼部检查和基因检查尽早明确诊断，WD 可导致多系统受累[15-16]。由于铜的沉积呈缓慢渐进的过程，很多患儿确诊时即有肝硬化及肝衰竭，临床上应尽早确诊和治疗，从而减缓肝病进展，减少肝移植率。

综上所述，遗传代谢性肝病病因复杂，以Citrin缺陷病、GSD 和WD 最常见，临床上应结合发病年龄和临床表现进行分析，尽早诊断，尽早治疗。