转移性肾癌减瘤性肾切除术的临床决策要点及挑战

2021-12-25戴津东张兴明曾浩

临床外科杂志 2021年2期

戴津东张兴明曾浩

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率为2%～3%[1]。我国肾癌发病率逐年上升，在泌尿系恶性肿瘤中排第2位，病死率第3位[2]。随着健康体检意识的提高、影像检查的普及以及新型系统化治疗药物的临床研发和应用，无论是局限性肾癌还是转移性肾癌的治愈率抑或是生存率均逐渐得到提升和改善。但不容忽视的是，局限性肾癌病人在接受治愈性治疗后，仍有20%～40%面临肿瘤的局部复发或远处转移[3-5]；而转移性肾癌病人在接受系统化治疗后9～16个月，总会不可避免地出现疾病进展[6-11]。针对上述治疗瓶颈，临床医生和科研工作者们一方面尝试建立各种局限性肾癌预后疗效预测模型[12-13]，寻找和锁定特定人群或个体采取积极有效干预，以期延缓乃至避免肿瘤复发或转移；另一方面，着眼于肾癌系统化治疗新药的研发，通过分型尝试个性化/精准化/系统化治疗模式，希望进一步延缓转移性肾癌病人肿瘤的演进，最终实现延长病人总体生存的治疗目的。

针对转移性肾癌病人原发病灶的减瘤性肾切除手术(cytoreductive nephrectomy,CN)或者针对转移病灶切除手术都是泌尿肿瘤外科医生在延长转移性肾癌病人生存方面做出的努力和尝试。理论上，切除原发病灶的外科手术除了可以缓解疼痛、血尿等局部症状外，更重要的是可以有效降低肿瘤负荷、减少原发病灶分泌的相关细胞因子对系统化治疗疗效的干扰，减少原发病灶肿瘤远处转移的潜能，甚至参与调节肿瘤免疫微环境，为系统化治疗疗效最佳化体现创造条件。无论是在细胞因子治疗时代[14-16]，还是在靶向药物治疗时代[17-19]，甚至是免疫治疗时代[20-21]，基于人群的大宗回顾性研究或前瞻性研究均证实了针对肾癌病人原发病灶的减瘤性肾切除手术在不同系统化治疗模式下延缓病人总体生存时间方面的临床应用价值。

2018年，新英格兰医学杂志(the New England journal of medicine，NEJM)发布了一项有关减瘤性肾切除术在靶向治疗时代临床价值的前瞻性临床试验——CARMENA研究。然而，研究结果的报道似乎给充满热情的泌尿外科医生和渴望生命延续的肾癌病人泼了一盆冷水[22]。研究显示，在靶向治疗时代，针对原发病灶的减瘤性肾切除手术似乎无法在接受靶向药物治疗的病人中，实现对总体生存的进一步改善。随后的SURTIME研究同样对减瘤性肾切除手术的时机问题提出了挑战。减瘤性肾切除手术在新的系统化治疗模式下，是否继续值得临床医生的信赖？在个体化治疗的大背景下，减瘤性肾切除手术的最佳获益人群如何选择？减瘤性肾切除手术的干预时机如何抉择？这一系列临床疑问值得我们持续探索。

一、减瘤性肾切除手术在临床研究与真实世界的矛盾与冲突

早在2001年，两项前瞻性临床研究EORTC 30947和SWOG 8949首次证实了减瘤性肾切除手术在改善接受传统细胞因子治疗的转移性肾癌病人生存中临床价值[14-16]，由此揭开了减瘤性肾切除术在转移性肾癌病人的临床治疗决策中的应用和推广。进入小分子靶向药物治疗时代以来，不仅有大量来自单中心回顾性研究持续证实减瘤性肾切除手术的临床价值[6,23-27]，IMDC(international metastatic renal cell carcinoma database consortium)[17-19]和NCDB(the national cancer data base)[24]数据库基于人群的大宗数据分析结果同样显示，在转移性肾癌病人中，总体上接受减瘤性肾切除手术结合系统化靶向治疗的病人生存期明显延长。Singla等[20]首先利用NCDB数据库分析了在新的免疫治疗模式下减瘤性肾切除术的治疗价值。2020年ASCO-GU会议上，Heng等[21]报道了IMDC数据库中接受免疫检查点抑制剂治疗的转移性肾癌病人仍然能够从减瘤性肾切除手术中获得更好的生存获益。此外，针对高龄、合并癌栓甚至非透明细胞癌等特定转移性肾癌病人的分析，都发现了适时实施减瘤性肾切除手术均能够给这些特殊人群的总体生存带来更好的临床结局[28-31]。由此看来，在真实世界中，似乎转移性肾癌病人在接受原发灶减瘤性肾切除手术的前提下，无论接受何种系统化治疗方案，病人均能获得更好的生存。因此，在几乎所有的肾癌前瞻性临床研究设计时，都纳入了大量接受减瘤性肾切除手术的转移性肾癌病人(72%～100%)入组，接受新药临床疗效评估，并获得了更为显著的临床数据。足以见得，肾癌治疗领域对减瘤性肾切除手术在转移性肾癌综合治疗价值的充分认可。 CheckMate214和GETUG-AFU26这两项前瞻性临床研究在2020ESMO会议上的亚组分析数据则显示，两项研究中未接受原发病灶减瘤术的病人，肿瘤客观缓解率(objective response rate，ORR)、无疾病进展时间(progression-free survival，PFS)、总生存时间(overall survival，OS)等生存数据均明显逊色于接受原发病灶减瘤术的病人[32-33]。减瘤性肾切除手术对接受系统化治疗病人整体疗效的重要指导价值再次在临床试验中得到证实。

随着新药的不断研发和临床应用，转移性肾癌病人2年生存率已经由细胞因子时代不足20%，迅速提升到70%以上，且在免疫检查点抑制剂为基础的新免疫治疗时代，接受系统化治疗病人中出现完全缓解的病人比例最高可达16%[32],中高死亡风险的转移性肾癌病人的中位生存时间甚至可达4年[34]。在这样更为完美的系统化治疗数据面前，以及在实体肿瘤精准化/个体化治疗模式的大背景下，是否每个转移性肾癌个体还需要、还值得承受外科手术的打击，以期换取生存的延长呢？其实，早在2014年，IMDC风险分层分析显示，高死亡风险的转移性肾癌病人不仅无法从减瘤性肾切除手术中获得更佳的生存，反而可能加速病人的生命终结[30]。2016年，NCDB数据库则显示临床实践中接受减瘤性肾切除手术治疗的转移性肾癌病人比例仅35%，提示减瘤手术在生存获益的临床价值可能存在人群选择的偏倚，这种局部治疗方式在转移性肾癌病人整体人群的推广应用值得商榷。

经过长达8年的入组和超过50个月的随访，CARMENA研究在2018年给临床医生带来了有关减瘤手术生存获益的第一手证据[22]。遗憾的是，在所纳入研究的总体人群中，减瘤性肾切除手术联合舒尼替尼(Sunitinib,SUN)治疗无法超越SUN单药治疗疗效。那我们是否就以此盖棺定论了吗？从今往后，转移性肾癌一旦确诊，选择合理的系统化治疗方案是不二选择？临床医生，特别是泌尿肿瘤外科医生在迷茫中思索，真实世界和临床研究为何会出现矛盾和冲突？认真仔细去深入剖析CARMENA研究数据后，我们发现，该项研究尽管冠以前瞻性随机对照研究，但其实存在多项研究设计分析的瑕疵，而这些瑕疵恰恰可能成为左右事实真相的绊脚石。首先，该研究计划入组576例病人，但在长达8年的入组时间中，最终入组病人仅450例，这种外科手术相关前瞻性研究入组困难的通病，势必降低研究的检验效能。其次，实验组和对照组病人在随机入组后续治疗研究中出现了较为明显的组间交叉污染，总体人群中竟然有23.3%病人并未按照试验设计完成临床治疗。第三，依据IMDC分析数据和真实世界临床治疗习惯，更多接受原发灶减瘤手术的转移性肾癌病人系低中死亡风险，且在转移性肾癌整体人群中，低中高死亡风险病人的比例基本保持2∶6∶2；但在CARMENA研究中，高达44%入组病人为高死亡风险病人，如此高的病人比例势必影响外科手术的安全性和对系统化治疗疗效的增敏效应，研究结果也无法在真实诊疗中重复。第四，既往数据显示，原发病灶肿瘤负荷超过全身肿瘤负荷比例70%以上，病人更易从减瘤手术中获益。但本研究中病人原发灶肿瘤负荷占比仅仅60%。第五，可能正是由于入组人群的高死亡风险，作为标准一线治疗药物的SUN，或者准确地说作为针对低中危死亡风险病人的标准一线治疗药物SUN，总体上给本研究入组人群带来的总体OS不足19个月，远远低于SUN的临床试验及实际临床应用的疗效。随之而来的问题即是，针对本研究人群的更合适系统化治疗方案应该是免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗。第六，从基线数据中我们可以发现，在接受减瘤性肾切除手术组中，病人原发病灶手术难度明显超过对照组，随之而来的可能增加的手术并发症，可能会延误病人术后接受系统化治疗的最佳窗口期。最后，在数据分析中，针对非劣效性研究应该采用按完成方案分配(pre-protocol，PP)人群进行数据分析，而非意向性治疗分配(intention-to-treat,ITT)人群进行分析，这样的话，在本研究中将得出不同的总体结论。有意思的是，在2019年ASCO-GU公布的CARMENA亚组分析结果中，IMDC危险分层是唯一因素可帮助筛选能否从减瘤手术中获益的人群，该结果又将泌尿肿瘤外科医生重新拉回到转移性肾癌综合治疗的主力阵营中[32]。幸运的是，我们还可以等待另一项重要的随机对照研究——TARIBO。该项研究旨在比较SUN或培唑帕尼(Pazopanib)与减瘤性肾切除术后联合SUN或培唑帕尼的疗效，更重要的是，该研究锁定了IMDC低中死亡风险的转移性肾癌病人，纳入了更多的以肺、淋巴结和骨转移为主的肾透明细胞癌病人，希望在这个更符合临床实际的人群中再次探讨减瘤手术的临床应用价值。

尽管临床试验和真实世界存在矛盾和冲突，但我们仍然有理由相信减瘤性肾切除手术至少可以为合适的转移性肾癌病人带来一定程度上的生存获益，如何寻找能够从减瘤性肾切除手术中获益的病人理应是我们关注的重点。

二、“最合适”和“最合时宜”的探索与思考

几乎所有医生其实已经达成共识：转移性肾癌病人是否能从减瘤性肾切除手术中获益需要各种因素综合研判。多项研究试图通过建立新的预测模型或利用已有的mRCC预后模型来解决这一临床难题[35-40]。2013年， Margulis等[36]利用ALB和LDH两个简单的血清学标志物首次建立了预测减瘤性肾切除术后病人生存时间的预测模型，并于2018年在欧洲及北美多家中心实现了对该模型的外部验证[41]。针对局限性高危的肾癌病人(pT3c)，Hanna等[24]研究出了一种包含5种临床指标在内的Guy’s评分模型，该模型在预测高危或极高危的病人进行减瘤性肾切除的预后中发挥了重要的作用。

IMDC评分18及MSKCC(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)评分系统是临床应用最广泛的预测转移性肾癌病人预后的预测模型[42]。分层分析数据显示，IMDC评分4～6分的转移性肾癌病人无法从减瘤手术中获益。但无论是新建的预测减瘤性肾切除疗效的预测模型，还是利用现有的预后预测模型来筛选适合接受减瘤手术的转移性肾癌病人都存在临床应用的局限性，病人原发病灶局部病变的复杂程度、主刀医生的临床技能、实施手术医院的综合实力、病人是否接受最佳系统化治疗方案等等混杂因素大大限制了预测模型的检验效能。对于临床医生来说，这些模型目前仍仅能为制定减瘤手术治疗策略提供指导和参考。此外，未进行外部验证以及回顾性研究所固有的局限性也很大程度上限制了该研究结果论证强度。

2016年Hanna等[24]利用NCDB数据库数据(2006-2013)证实减瘤手术的临床价值的同时，更发现，减瘤手术的介入时机对病人临床获益程度影响显著,并由此提出，减瘤性肾切除手术的适应人群在接受系统化治疗后充分评估疗效和身体状态情况下实施手术，会比先减瘤后系统化治疗的人群获得更好的生存。但随后Mayo等[43]对同一时间段的NCDB数据重新分析后发现，在生存时间超过6个月的转移性肾癌人群中，先减瘤后靶向治疗模式和先靶向后减瘤治疗模式病人的总体生存无差异。一项名为SURTIME的临床试验几乎在CARMENA发布的同时对研究结果进行了报道[44]。该试验共纳入99例转移性肾癌病人，病人被随机分为2个治疗组：(1)减瘤性肾切除术后再接受SUN治疗；(2)3个周期的SUN治疗后在进行减瘤性肾切除(在没有发生病情进展的情况下)，术后持续进行SUN治疗。试图通过比较两种不同的减瘤手术干预时机是否对病人肿瘤生存产生差异。结果显示，大约30%术前药物治疗后拟行减瘤性肾切除术的病人，在接受系统化治疗后最终并未接受减瘤性肾切除。其中最常见的原因是疾病进展，这表明减瘤性肾切除术前药物治疗可能有助于选择更可能从减瘤性肾切除治疗获益的病人[45-46]，这一线索实际上是对IMDC分层分析结果的一种印证。尽管总体试验结果表明，术前用药后实施减瘤性肾切除手术的治疗组病人总生存时间存在优势(中位OS：32.4个月 vs.15个月，P=0.034)，但是两组病人28周肿瘤进展情况未发现明显统计学差异(42.0%和42.9%，P>0.99)则使得前者的结论缺乏说服力。加之最终入组病人数量较计划入组数量缩水严重、术后延迟用药等因素的影响，使得SURTIME试验解读的临床价值受到了很大程度的限制。

毫无疑问，全身系统化治疗仍然是转移性肾癌病人延长生存的根本，而从目前所得到的临床数据来看，接受减瘤性肾切除手术的病人具有良好身体条件良好(ECOG<1或KPS>80)、无全身症状、原发肿瘤负荷高但易切除、远处转移性负荷有限、预测生存时间较长、系统化治疗反应良好，甚至具有丰富临床经验医生/医院，应该都是减瘤性肾切除术更好转化为生存获益的催化剂。谨慎筛选出优势人群将真正实现外科手术对系统化治疗疗效的锦上添花。

三、“追求完美”还是“呈现完善”

肾癌根治性切除术中区域淋巴结的清扫(regional lymph node dissection，RLND)及其临床价值一直存在争议，目前的共识和指南均未常规推荐术中同步行区域淋巴结清扫。RLND在转移性肾癌病人减瘤性肾切除手术中的作用同样存在争论，各大临床试验均未将RLND强制纳入减瘤性肾切除中[42,47-48]。4项回顾性研究和1项Meta分析着重研究了转移性肾癌病人进行RLND与病人生存的相关性[49-53]。然而，这些研究都未能找到RLND能够提高病人生存的确切证据，无论病人有无阳性淋巴结[49]。当然回顾性研究的局限性也使得上述结论有待商榷。

此外，从某种角度上看，减瘤性肾切除手术是在牺牲病人肾功能的情况下，取得的系统化治疗疗效的进一步提升。而目前系统化治疗药物，包括TKI、MTOR甚至免疫治疗药物，在长期使用的情况下均会加重病人肾功能的损害，甚至最终导致病人出现肾功能衰竭，严重影响病人在有限生存期内的生活质量。Lenis[54]再次分析了NCDB数据库中接受减瘤性肾切除手术的转移性肾癌病人临床数据,绝大部分接受减瘤手术的病人实施了根治性肾切除，仅有3.8%病人接受了针对原发病灶的肾部分切除手术。以不同手术术式进行分层分析显示，与肾全切手术相比，部分切除同样能让转移性肾癌病人获得甚至更好的生存获益。并且由此提出，当转移性肾癌病人原发病灶最大直径小于4 cm时，临床医生在综合判断手术难易程度后推荐尝试肾部分切除，以实现对病人肾功能最大限度的保留。

目前，尚没有针对手术方式与减瘤性肾切除术后病人生存相关性的大样本研究。但已经有单中心小样本研究表明，微创手术可以减少病人术中出血、减少术后并发症以及病人的住院时间[55-57]，这对提高病人术后生活质量，保证尽早采用系统化药物治疗有一定价值。当然，大部分转移性肾癌病人的原发病灶及其周围结构绝对不同于局限性肾癌病人，手术难度相对较大，围手术期并发症发生率相对较高，对术者手术技术和经验要求同样较高。因此，在选择适合的病人个体后，务必全面评估病人肿瘤情况，务必做好术中术后各种困难准备，尚需要结合术者技术经验及其所在医疗单位的软硬件设施条件，选择合理的手术术式、手术入路及手术方式，保证减瘤手术的安全实施，尽量避免围术期并发症的发生。