仙人掌药理作用研究进展

张 蕾， 邢成国， 张万年， 余建强， 曲 卓

（宁夏医科大学药学院，银川 750004）

仙人掌，为仙人掌科植物仙人掌及绿仙人掌的根及茎，是一种生长缓慢的多年生灌木，高度可达3～5 m，主要生长在一些干旱地区，包括埃及、巴基斯坦、阿尔及利亚、伊朗、利比亚、墨西哥、西班牙等[1]。在中国，仙人掌分布于西南、华南及浙江、江西、福建等地；绿仙人掌分布于广西、四川、贵州、云南等地。仙人掌具有易生长、种植范围广且营养价值丰富等优良特点。近年来，其食用价值备受关注，药用价值也逐渐被人们发现与研究。

1 仙人掌主要成分

仙人掌中的成分较为丰富，主要包括纤维、矿物质、多种氨基酸、较多的脂肪、植物甾醇和微量元素等。此外，在仙人掌中还发现了许多不同的生物活性化合物，包括甜菜碱、半乳糖和阿拉伯糖的多糖成分、3-O-甲基去氧槲皮素、异鼠李素、槲皮素、β-谷甾醇、7-氧代谷甾醇、6-β-羟基菜甾醇、杜仲酸等[2]。

2 仙人掌药理活性

2.1 降血糖和降血脂作用

仙人掌在传统医学中作为一种治疗高血糖的药物有着悠久的历史[3]，最早可追溯至1925年，有研究发现仙人掌果实水提物可降低血糖浓度[4]。将新鲜仙人掌水提物（o.humifusa fruit water extract，OHE）和仙人掌干粉给予链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠，发现二者对葡萄糖苷酶具有抑制作用，能够降低血糖，改善2 型糖尿病的相关症状[5]。另外一项研究表明仙人掌能够通过AMPK/p38MAPK 信号通路和GLUT4 从细胞内储存囊泡到质膜的转位来改善肌肉细胞的葡萄糖耐受性/敏感性和葡萄糖摄取，从而调节血糖[6]。从仙人掌果实中分离得到的多糖（polysaccharides from opuntia dillenii Haw. fruits，ODFP）对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠同样也具有调控作用，ODFP可显著降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的摄食量、饮水量、尿量、器官重量和血糖水平，增加体质量。ODFP 还能显著提高链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠血清、肝、肾、胰组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）和过氧化氢酶（catalase，CAT）活性，降低血清、肝、肾、胰组织中丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，提示这种多糖具有降血糖以及抗氧化的作用[7]。用浆果仙人掌果汁代替饮水给予链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠，经过4 周的治疗，糖尿病动物的病情有所改善，表现为循环血糖水平降低（高达50%）、三酰甘油下降（高达67%）、总胆固醇下降（高达35%），改善了肾功能，并有助于恢复肾脏中谷胱甘肽和谷胱甘肽S-转移酶的正常水平[8]。仙人掌花提取物对果糖-四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠具有降血糖活性，并且对果糖-四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的肾脏和胰腺水平显示出保护和修复潜力[9]。仙人掌多糖（polysaccharides extraction from opuntia stricta，POS）也可以有效缓解四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠和大鼠多食多饮、体质量下降的症状，降低糖尿病模型小鼠和大鼠的血糖[10-11]。除降糖作用以外，从仙人掌中提取得到的甜菜碱还能够改善糖尿病所致的肾脏纤维化。肾脏纤维化以及基质堆积是糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的主要特征，而从仙人掌中提取甜菜碱对高糖诱导的大鼠肾上皮细胞纤维化和基质堆积有保护作用，其机制可能是通过下调转化生长因子-β 通路来抑制肾间质纤维化[12]。此外，实验证实，米邦塔仙人掌的不同提取物对调控血糖以及降血脂有着不同的作用。降血糖方面，将正丁醇部分（500 mg·kg-1）、石油醚部分（200 mg·kg-1）、水提物（3000 mg·kg-1）及乙酸乙醋部分（220 mg·kg-1）、水部分（2700 mg·kg-1）采用灌胃给药方式（1次/d，共给药3 d）给予链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠后发现，石油醚提取物降血糖作用最强，正丁醇和乙酸乙醋部分次之，水提物和水部分作用最弱。降血脂方面，乙酸乙醋部分对蛋黄乳致小鼠急性高脂血症具有防治作用，是降血脂活性部位[4]。POS 能降低自由基1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）和2，2-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐［2，2'-azino-bis（3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid，ABTS）］诱导的细胞凋亡以及降低高脂诱导大鼠的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、总胆固醇和三酰甘油水平，从而有助于减少心血管疾病的发生，此外，POS 可能还具有修复高胆固醇血症时脂肪浸润对肝、心、肾损害的作用[13]。腹腔注射高剂量的POS［0.4 g·（kg·d）-1］可以逆转动脉粥样硬化模型大鼠血浆高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的低水平状态，并且可以明显抑制模型大鼠的体质量增长，即抑制了模型大鼠肥胖的发生。说明POS 可以通过提高HDL 发挥抗动脉粥样硬化的作用[14]。这些研究提示仙人掌对代谢类疾病有一定的治疗作用，可以调节血糖血脂以及改善糖尿病、高血脂带来的机体损伤。

2.2 胃肠道保护作用

仙人掌对胃肠道黏膜具有保护作用，能够修复胃肠道黏膜的损伤。仙人掌种子油能够有效抑制乙醇所导致的胃溃疡、加速胃溃疡的愈合[15]。乙醇导致胃溃疡发生的原因是乙醇能使胃黏膜出现异常强烈的氧化应激状态，活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生增加，线粒体膜电位降低，从而导致线粒体电子链转移受到干扰，氧自由基产生过量[16]。而仙人掌种子油对自由基DPPH和ABTS 具有较高的清除活性，能够抑制自由基生成，可提供非酶类抗氧化剂，从而刺激细胞防御氧化应激的机制[15]。梨果仙人掌（仙人掌科，仙人掌属）果皮提取物对大鼠放射性结肠炎也有预防作用。初步机制研究表明，梨果仙人掌果皮通过抗氧化以及抗炎发挥作用。辐射所导致的结肠损伤分子机制主要表现：MDA、一氧化氮（nitric oxide，NO）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、细胞间黏附分子-1（cell adhesion molecule-1，CAM-1）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和核因子κB（nuclear factor- κB，NFκB）含量升高，组织病理学检查显示SOD 和白细胞介素（interleukin，IL）含量降低，而梨果仙人掌提取物可降低相关因子的表达，作用机制可能与其抗氧化特性有关[17]。仙人掌鲜果汁能显著减轻醋酸诱导的大鼠结肠炎模型的结肠损害、临床活动评分和湿重，并进一步使过氧化物酶（peroxidase，POD）、MDA 和血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LD）水平降低，使结肠还原型谷胱甘肽水平升高[18]。这些研究提示仙人掌对胃肠道具有保护作用，其主要通过抗炎和抗氧化途径发挥保护作用。

2.3 抗肿瘤作用

从仙人掌中提取的异鼠李素-3-O-葡萄糖基-戊糖苷（isorhamnetin-3-O-glucosyl-pentoside，IGP）能够诱导人转移性结肠癌细胞（HT-29）凋亡。通过评估磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）暴露、细胞膜破裂、染色质凝聚、细胞周期改变、线粒体损伤、ROS 产生以及caspase 对细胞死亡的依赖性，发现IGP 通过PS 暴露（48%）、膜通透性（30%）和核固缩（54%）诱导HT-29 细胞死亡，使细胞周期阻滞于G2/M 期；除此之外，经IGP 处理后，Bax/Bcl-2 比值升高，线粒体膜电位丢失（63%），证实IGP 能够通过caspase 依赖的线粒体损伤诱导HT-29 结肠癌细胞凋亡[19]。仙人掌茎提取物在体外可以抑制人结肠癌细胞（SW480）和人乳腺癌细胞（MCF7）细胞株的COX-2，使Bax/Bcl-2 比值升高，从而诱导细胞凋亡[20]。仙人掌中的吲哚青素体外能有效抑制高转移、高侵袭性人恶性黑色素瘤细胞（A375）的增殖，表现为抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、降低细胞侵袭力；当给小鼠口服时，吲哚青素降低了肿瘤的发展，相关研究证实其抑制增殖作用的分子机制是抑制NF-κB 途径，表明吲哚青素能够在体外抑制人黑色素瘤细胞的增殖，并在体内抑制肿瘤的发展[21]。

2.4 神经保护作用

ROS 引发的过度氧化应激与衰老、神经炎症和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、多发性硬化症）有关，而仙人掌的抗氧化活性能够产生保护作用。仙人掌提取物能通过诱导POD 抗氧化活性和抑制激活的小胶质细胞产生NO 而具有神经保护作用[22]。仙人掌茎提取物也能够通过抑制乙酰胆碱酯酶来逆转低胆碱能状态，改善了东莨菪碱诱导的小鼠的胆碱能功能障碍，从而改善了小鼠的认知障碍，其主要作用机制为仙人掌提取物抑制乙酰胆碱酯酶以及激活ERK-CREBBDNF 信号通路[23]。POS（0.2、1、2 mg·L-1）预处理均能在体外减少缺氧/缺糖诱导的海马神经元细胞的凋亡和坏死，抑制LD 漏出，促进SOD和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的生成并且能够抑制缺氧/缺糖诱导的大鼠海马神经元钙离子浓度超载以及NO 水平升高，减少细胞损伤[24-25]。

2.5 器官保护作用

OHE 按100 mg·kg-1体质量灌胃给药，连续60 d 能够保护碳酸锂（25 mg·kg-1体质量，2 次/d，连续30 d）对雄性Wistar 大鼠造成的肾脏损伤。当大鼠服用碳酸锂时可导致血清肌酐、尿酸和尿素水平升高，导致肾脏和心脏组织的损伤，损伤的发生还与SOD、CAT 和GPX 活性的降低和MDA 水平的升高有关，而OHE 能够维持抗氧化状态，降低血清肌酐、尿酸和尿素水平，提高SOD、CAT 和GPX 活性以及下调MDA 水平，并在组织病理学水平改善器官的损伤，提示OHE具有肾保护作用，其保护作用机制可能是通过上调抗氧化酶和抑制MDA 发挥保护作用[26]。从仙人掌中提取的木脂素在体外对大鼠的原代肝细胞以及人肝细胞均具有一定的保护作用，木脂素的抗氧化和保肝作用机制部分是通过血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达介导的，与其抗氧化特性相关[27]。仙人掌对扑热息痛造成的肝脏损伤也具有保护作用。雄性Wistar 大鼠在腹腔注射扑热息痛（500 mg·kg-1）前预防性给予仙人掌提取物［800 mg·（kg·d-1）］，体外培养的大鼠肝细胞暴露于20 mmol·L-1的乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）中，用LD 漏出量评价肝细胞的坏死程度，结果表明仙人掌提取物均能显著降低扑热息痛诱导的肝损伤标记物天冬氨酸转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），改善肝组织，逆转引起的肝脏谷胱甘肽和糖原储备的耗竭；在培养的肝细胞中，仙人掌提取物无论在预防还是治疗方面都能减少LD 的泄漏和细胞坏死，提示仙人掌能够保护毒性物质对心、肝、肾等造成的损伤[28]。

2.6 其他

研究发现从仙人掌中分离出的木质素在实验浓度（12.5、6、3 μg·mL-1）下对动物细胞均无细胞毒性，可通过激活细胞增殖、产生细胞因子和释放NO 来促进小鼠脾细胞的免疫刺激[29]。

OHE 和乙醇提取物给予乙二醇诱导的大鼠肾结石模型20 d 后发现，大鼠体内SOD 活性明显升高，MDA 降低，草酸钙（calcium oxalate，CaOx）沉积明显减少。特别是高剂量（100 mg·kg-1）的仙人掌乙醇提取物能使模型大鼠体内的CaOx 沉积明显减少，提示仙人掌提取物可减轻氧化应激，恢复大鼠肾脏抗氧化酶活性，减少CaOx 晶体沉积，对肾结石具有预防作用[30]。

OHE 能够抑制紫外（solar ultraviolet，SUV）辐射诱导的基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）的表达，在人真皮成纤维细胞中证实了OHE 通过抑制ROS 的产生和转录因子激活蛋白-1（AP-1）的组成部分c-Jun 的磷酸化来减少SUV 诱导的MMP-1 的表达。OHE 还可恢复SUV 抑制的基质金属蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1）和Ⅰ型胶原的产生，OHE 通过抑制ROS触发的通路，对SUV 诱导的皮肤损伤具有预防作用。同时，OHE 对中波紫外线（ultraviolet radiation b，UVB）诱导透明质酸（hyaluronic acid，HA）的生成也具有调节作用，OHE（100 μg·mL-1）可使HA 合成酶（HA synthases：HAS1，HAS2，HAS3）mRNA 水平增加，进一步证实OHE 对UVB 诱导的光损伤有保护作用[31-32]。

仙人掌提取物具有较好的镇痛及抗炎作用。仙人掌提取物（100 mg·kg-1）能够明显抑制醋酸致小鼠扭体反应（72.03%）和减轻角叉菜胶致小鼠水肿实验（70.11%），并且其镇痛与抗炎作用要优于赖氨酸-阿司匹林[33]。

口服梨果仙人掌提取物（250 mg·kg-1）可诱导去卵巢大鼠肝脏CYP2B1、CYP3A1 和UGT2B1的表达，梨果仙人掌提取物和仙人掌的几种黄酮醇均能诱导肝癌细胞HepG2 的CYP2B6 和CYP3A4 基因的转录活性，其中梨果仙人掌提取物对大鼠和人肝微粒体细胞色素P450（CYPS）或尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）无抑制作用，而黄酮醇处理则抑制CYP1A2和CYP3A1/3A4 的活性。当特定CYPS 或UGTs 的底物或抑制剂药物与含有梨果仙人掌的产品一起服用时，药物与梨果仙人掌的相互作用可能发生[34]。

米邦塔仙人掌果胶能较好地缓解慢性不可预知温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）小鼠模型的行为绝望症状，改善小鼠的空间记忆能力及学习能力[35]。

3 总结

仙人掌适应多种环境，产量大，是一种具有较高利用价值的植物，对多种疾病表现出了适应性，适合于药用研究。在药理作用方面，仙人掌通过抗氧化及抗炎发挥降血糖、降脂、胃肠道保护、抗肿瘤以及神经保护等作用。此外，仙人掌毒性较低并且具有增强免疫的活性。但目前并无仙人掌相关制剂产品批准上市，其主要原因是仙人掌的相关成分以及药物作用机制方面的作用研究都较为基础。因此，仙人掌在药理作用及药用价值方面还需要进行更多的研究，以获得更多有价值的药用成分，以促进仙人掌产业作为未来的药物发展。