非酒精性脂肪性肝病与结直肠肿瘤的相关性

黄翔谦， 闫晓檬， 张明达， 吴 静， 陈建宏

1 首都医科大学附属北京世纪坛医院 消化内科， 北京 100038； 2 首都医科大学附属北京友谊医院 消化内科国家消化系统疾病临床医学研究中心, 北京市消化疾病中心, 消化疾病癌前病变北京市重点实验室， 北京 100050

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球最常见的慢性肝病，患病率在6.3%～45%[1]。随着肥胖和代谢综合征(metabolic syndrome, MS)的流行，NAFLD已经成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因[2]。全球范围内结直肠癌(colorectal cancer, CRC)发病率居于恶性肿瘤第三位，在恶性肿瘤总发病例数中占比10.2%；病死率居第二位，占比9.2%[3]。我国CRC的发病率为28.2/10万，仅次于肺癌和胃癌；死亡率位居第五位，为13.61/10万[4]。由于生活方式和饮食习惯逐渐西方化，NAFLD和结直肠肿瘤在我国的发病率逐年上升[5-6]。研究[7-8]显示，NAFLD及MS与结直肠肿瘤的发生发展密切相关。NAFLD目前尚无有效治疗方法，结直肠肿瘤的早期筛查与治疗也是目前的热点，深入研究两者的关系及其相关机制，可以为NAFLD与结直肠肿瘤的防治提供新思路。本文就NAFLD与结直肠腺瘤(colorectal adenomas, CRA)、CRC的相关性及其机制作一综述。

1 NAFLD和CRA的关系

Hwang等[9]对2916例CRA患者进行腹部超声检查发现，CRA组患者NAFLD患病率高于对照组(41.5% vs 30.2%)； NAFLD合并MS患者CRA的发生率显著高于单纯NAFLD组或MS组。在控制高脂血症、糖尿病和肥胖等危险因素后，NAFLD患者CRA患病率仍显著高于非NAFLD组[10]。NAFLD患者CRA的数量显著高于对照组(P=0.001)，且发生于右侧结肠者显著高于对照组(P<0.001)[11]。Bhatt等[12]的研究纳入519例肝移植患者，控制可能的影响因素后，合并NAFLD的肝移植患者CRA的发生率为非NAFLD的肝移植患者的3倍。然而，Touzin等[13]的研究显示，无论是否调整年龄、BMI和家族史等因素， NAFLD组和对照组的CRA患病率无显著差异。

NAFLD疾病程度与CRA的发生密切相关，脂肪肝指数[e0.953×loge(TG)+0.139×BMI+0.718×loge(GGT)+0.053×腰围-15.745/(1+ e0.953×loge(TG)+

0.139×BMI+0.718×loge(GGT)+0.053×腰围-15.745)×100]≥30的患者CRA的发生风险显著高于脂肪肝指数<30的患者[14]。Wong等[11]的研究显示，肝活检证实为非酒精性脂肪性肝炎患者的CRA检出率显著高于单纯脂肪变者(51.0% vs 25.6%,P=0.005)。Chen等[15]的研究显示， NAFLD显著增加CRA发生风险，控制年龄、吸烟、酒精和MS等混杂因素后，NAFLD仍显著增加男性CRA发生率，而对女性CRA的发生无显著影响。Kim等[16]的研究随访观察了1023例CRA切除术后的无症状患者，发现NAFLD患者的异时性腺瘤发生率显著高于对照组。

上述研究显示，NAFLD与CRA的发生率、发生数量密切相关；随着NAFLD疾病进展，CRA发生率增加；NAFLD对CRA患者的预后也有显著影响。

2 NAFLD和CRC的关系

NAFLD与肝癌、男性CRC和女性乳腺癌发生密切相关[17]。Wong等[11]的研究显示，组织学证实的NAFLD患者CRC的发生率高于对照组(34.7% vs 14.0%，P=0.011)。 Choi等[18]的一项大样本研究显示，2 543 649例NAFLD患者(脂肪肝指数≥60)中CRC的发生率高于80 871例非NAFLD患者(脂肪肝指数<30)。Lee等[19]对5517例女性的回顾性分析发现NAFLD显著增加女性CRC的发生率。Wong等[11]的研究还发现NAFLD相关的CRC多发于右侧结肠。

钏莉雪等[20]根据FibroTouch检测，将脂肪肝患者分为轻、中、重度(分别为≥240 dB/m、≥265 dB/m、≥295 dB/m)，发现中度和重度NAFLD是CRC的危险因素，CRC发生的风险与NAFLD脂肪变程度密切相关。然而Kim等[17]的研究未发现NAFLD疾病程度与CRC发生风险的相关性。

NAFLD和CRC肝转移及CRC相关死亡密切相关。在451例新诊断CRC患者中，NAFLD、淋巴结转移及术前CEA、CA19-9水平增加CRC的肝转移风险，且NAFLD 比值比最高(OR=3.930, 95%CI: 1.616～9.560)[21]。动物实验[22]发现高脂饮食的小鼠较正常饮食小鼠CRC肝转移数量增加了4.8倍。高脂饮食组的小鼠CRC肝转移的肿瘤数量和大小显著高于低脂饮食组[23]。Molla等[24]发现NAFLD与增加CRC肝转移风险相关，而并未发现NAFLD脂肪变程度和CRC肝转移的关系。NAFLD患者CRC相关死亡的风险较非NAFLD患者高1.85倍[25]。Chen等[26]对764例CRC患者的回顾性分析显示NAFLD和MS显著增加CRC相关的病死率。

上述研究显示NAFLD显著增加CRC的发生风险； 随着NAFLD疾病进展，CRC发生率增加；NAFLD增加CRC肝转移风险及CRC相关死亡风险。

3 NAFLD促进结直肠肿瘤发生的机制

NAFLD与结直肠肿瘤发生之间的联系机制尚不明确，可能与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)[27]、脂肪细胞因子[28]、炎症反应[29]、肠道菌群失调[30]、T淋巴细胞免疫[31]和内质网应激[32]等因素有关。

3.1 胰岛素抵抗(IR) IR是NAFLD发生的关键因素之一，也是CRC患病的危险因素[28]，炎性环境和高胰岛素水平提供了有利于结直肠肿瘤细胞存活和进一步生长的微环境。Mckeown-Eyssen等[33]提出的“IR-CRC”假说表明NAFLD可能通过高胰岛素血症诱发结直肠肿瘤。血清中的高胰岛素状态能够刺激胰岛素样生长因子1合成，使肝脏生长激素受体数量减少并抑制胰岛素样生长因子结合蛋白的产生[34]，从而提高胰岛素样生长因子1的生物利用度，增强其促进增殖和抗凋亡的作用，为癌症的发展提供了良好的环境[12]。

3.2 脂肪细胞因子代谢紊乱 脂肪细胞因子是指来源于脂肪细胞的细胞因子，如脂联素、瘦素、TNFα及抵抗素等，可通过多种信号通路调节机体的脂代谢活动并参与炎症反应过程。有研究[29]表明，NAFLD患者体内脂联素水平降低，使得脂联素诱导的胱天蛋白酶(caspase)依赖性内皮细胞凋亡作用减弱，同时对TNFα的抑制作用消失，促进肿瘤血管生成和增殖；与此相反，NAFLD患者胰岛素、瘦素水平升高，能够通过激活PI3K/ATK、Ras-Raf-MAPK[35]、WNT/β-Catenin信号通路促进肿瘤存活增殖[36-37]，影响肿瘤的发生发展。

3.3 炎症因子 肝脏中浸润的巨噬细胞和中性粒细胞分泌促炎因子，导致NAFLD患者血液中CRP及IL-6等炎症标志物增多[30,38]，阻断这一过程可减缓或阻止NAFLD的发展[39]。各种炎症因子，如TNFα、IL-6等可促进细胞增殖和血管生成、抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生与生长。TNFα可诱导结肠癌上皮细胞向间充质转化并维持间充质表型以逃避免疫监视，对CRC的转移有着重要作用[40-41]。

3.4 肠道菌群失调 Le等[42]的研究发现，接种NAFLD患者肠道菌群的无菌小鼠脂代谢发生紊乱，更易引发高胰岛素血症和非酒精性脂肪性肝炎。Claesson等[43]对161例健康成年人粪便微生物群的分析显示，拟杆菌门乳酸菌约占57%，厚壁菌门乳酸菌占40%，然而NAFLD患者中观察到更多厚壁菌门属乳酸杆菌[44]。Bäckhed等[45]研究发现肠道微生物组影响宿主从肠腔吸收单糖的信号通路，同时可能影响宿主的脂肪贮存。CRC患者肠道细菌的构成发生显著变化[46]。Toprak等[47]对73例CRC患者和59例对照组患者的粪便标本的研究发现，粪肠球菌产生的自由基以及部分大肠杆菌分泌的毒素诱导的DNA损伤可能与肠上皮的恶性转化相关。肠道屏障的破坏和恶性细胞的增殖与脆弱类杆菌分泌毒素破坏基质及细胞间的黏附密切相关[48]。肠道菌群失调与NAFLD和CRC的发生密切相关。

3.5 T淋巴细胞免疫 T淋巴细胞依赖性免疫治疗是未来治疗CRC的重要部分。Ma等[49]研究表明，NAFLD中CD4+T淋巴细胞数量的减少以及活性的下降可促进肝细胞癌的发生发展。辅助性T淋巴细胞(Th)17与NAFLD显著相关[50]，在NAFLD患者中，Th17/调节性T淋巴细胞的增加，与NAFLD的疾病进展密切相关[30]。CRC患者中CD4+T淋巴细胞的数量与预后相关，预后不佳组中CD4+T淋巴细胞的数量较低[51]。CD4+T淋巴细胞、Th17、NK细胞等分泌的IL-17，可增加间质分泌IL-6，导致肠上皮细胞发生恶性转化，促进CRC发生[52]。IL-17也可诱导VEGF的表达，促进肿瘤的血管生成和血管化[53]。这些研究表明T淋巴细胞与NAFLD和CRC相关，并在这两种疾病中发挥重要作用。

3.6 内质网应激 抑制内质网应激感受器活化转录因子6导致小鼠肝脂肪沉积增加和脂肪变性进而导致NAFLD[32]。在衣霉素诱导的内质网应激存在下，特异性敲除肌醇需求酶1α的小鼠中观察到肝脏脂质沉积较前增加[54]。Kim等[55]研究发现人SNUCS5结肠癌细胞的内质网应激增加与5-FU耐药相关。低水平内质网应激下，可以使细胞维持休眠状态[56]。

4 小结

以上研究表明，NAFLD与CRA和CRC的发生及预后密切相关。但研究人群多为住院患者而非随机人群，多数研究无法获得肝组织活检，且缺少前瞻性研究证实，其相关性仍需要前瞻性研究及长期的随访评估证实。NAFLD与结直肠肿瘤发生的相关机制尚不清楚，IR、脂肪细胞因子和慢性炎症状态可能是NAFLD促进结直肠肿瘤发生的相关因素，肠道菌群失调、T淋巴细胞免疫和内质网应激可能是二者发生的共性因素，具体的因果关系还有待进一步研究证实。深入研究NAFLD和CRC的相关性，将有助于发现这两种疾病治疗和预防的新靶点。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈建宏、吴静等负责课题设计、拟定写作思路；陈建宏、黄翔谦、闫晓檬撰写论文；陈建宏、黄翔谦、闫晓檬、张明达参与收集数据、查阅文献；吴静、陈建宏负责修改论文；吴静、陈建宏指导撰写文章并最后定稿。