输卵管开窗取胚术结合不同剂量MTX治疗异位妊娠效果及对患者CK、P、inhibin-A、PAPP-A影响

胡盛君 吴筱花 黄滢洁

浙江省永康市中医院(321300)

异位妊娠(EP)中输卵管妊娠占九成以上[1]。临床采用输卵管切除术或保守疗法治疗，输卵管切除术临床疗效确切但对患者再次妊娠造成不良影响[2]。保守疗法可尽可能保留患者生育能力，但持续性EP发生相对较高[3]。输卵管开窗取胚术通过切开输卵管清除妊娠物同时尽可能保留患者正常妊娠功能，损伤程度小、利于患者再次妊娠[4]。但该术干预后易造成妊娠滋养细胞残留，严重影响临床治疗效果，并对再次妊娠造成负面影响。因而国外有学者指出，可采用输卵管开窗取胚术与传统保守疗法相结合的方案对EP治疗[5]，但临床应用价值国内仍鲜有相关报道。甲氨蝶呤(MTX)是临床经典叶酸拮抗剂，有抑制滋养细胞生长的作用。但输卵管开窗取胚术与MTX的联合应用价值仍鲜有报道。本文分析输卵管开窗取胚术结合不同剂量MTX用药对EP患者恢复情况，以及对磷酸肌酸激酶(CK)、孕酮(P)水平、抑制素-A(inhibin-A)及妊娠相关血浆蛋白 A(PAPP -A) 的影响。

1 资料与方法

1.1 入组标准

纳入：①患者符合临床指南中异位妊娠手术治疗适应证；②均无MTX或手术禁忌证；③肝肾功能或凝血功能正常；④签署知情同意书。排除：①影像学检查提示伴有明显出血现象；②对本研究使用药物过敏；③伴有白细胞减少、血小板减少、贫血等或伴随出现骨髓抑制；④临床资料缺失、失访或主动申请退出。经本院伦理委员会批准。

1.2 研究对象

将本院2016年2月-2019年5月收治的84例符合入组及排除标准的EP患者作为研究对象，依照随机表法分为观察组及对照组各42例。

1.3 治疗方法

所有患者在行输卵管开窗取胚术治疗时均全身麻醉，在脐轮下缘15 mm切口将Trocar穿刺进入腹部并放置窥镜，在下腹麦氏点位置做10 mm(左侧)和5 mm(右侧)，将Trocar置入患者腹部内，使用吸引管在腹腔镜引导下将积血清除，充分显露视野情况下对腹腔探查，避免对其他脏器造成损伤。在手术过程中选择患者妊娠肿物表面相对较为薄弱处作为切口，后行纵向切开，将妊娠物取出，反复冲洗3次，并尽可能吸除腹腔内积血，确保肉眼无法有效观察到妊娠残留并电凝止血。对照组在患侧输卵管近端注射25 mg MTX，观察组注射50 mg MTX。

1.4 观察指标

术后每3天采集两组患者静脉血检测血清β绒毛膜促性腺激素(β-hCG)水平至恢复正常，记录两组β-hCG恢复正常时间、阴道停止出血时间；术后48h内采用输卵管通气法探查患者输卵管通畅情况，通过输卵管通液实验评价：宫腔无阻力，未渗出、回流液体为完全通畅；宫腔中仍然存在阻力，有少量液体渗出、回流为部分通畅；宫腔中存在明显阻力，出现明显的液体渗出、回流现象为不通畅。采集两组患者治疗前及治疗1周当天8∶00、12∶00、16∶00静脉血各5ml，电化学发光分析仪检测血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平。详细记录患者治疗过程中出现的不良反应，如白细胞下降、胃肠道不适、肝功能异常等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

观察组年龄(25.5±3.3)岁，停经时间(48.3±4.4)d；初产妇19例,经产妇23例；初次EP 37例，≥2次EP 6例。对照组年龄(25.9±3.8)岁，停经时间(48.5±6.1)d；初产妇17例，经产妇26例；初次EP 36例，≥2次EP 7例。两组一般临床资料无差异(P>0.05)。

2.2 术后指标恢复情况

观察组血中β-hCG恢复正常时间(16.4±3.9d)及阴道停止出血时间(9.1±3.2d)均低于对照组(21.4±4.1d、12.8±3.3d)(t=4.986、4.269，P=0.000)。

2.3 术后输卵管通畅程度

术后输卵管通畅程度观察组优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组术后输卵管通畅程度比较[例(%)]

2.4 手术前后CK及P水平变化

血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平治疗前两组无差异(P>0.05)，治疗后两组均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清指标比较

2.5 不良反应情况

治疗后不良反应总发生率观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗后不良反应发生情况比较(例)

3 讨论

未婚年轻EP患者治疗中多有保留生育功能需求，尽可能避免输卵管切除术[6]。临床中采用MTX治疗可有效使妊娠胚胎停止发育或死亡[7]。虽然单纯采用MTX治疗可杀死胚胎但仍可能导致患者出现胚胎机化致输卵管堵塞；此外盆腔积血易导致出现输卵管扭曲、粘连，并降低输卵管通畅率，导致患者继发EP或不孕发生风险[8]。此外，采用低剂量MTX治疗后可能导致局部血药浓度降低，延长治疗周期，对临床疗效及安全性造成不良影响[9]。输卵管开窗取胚术在腹腔镜辅助下可有效清除EP患者病灶，治疗后可有效保留患者输卵管功能，提高术后妊娠率，清除胚胎组织并分离盆腔粘连，降低再次异位妊娠的发生率[10-11]。

有研究指出，EP患者体内滋养细胞活性强且生存力较强，滋养细胞植入深度增加则增加患者血供并造成药物难以直接有效的对滋养细胞进行杀灭[12]。生理状态下CK水平较低，EP患者输卵管粘膜下组织缺乏，输卵管无法有效抵抗滋养细胞侵蚀造成肌层受损，体内肌酸激酶合成量升高，致患者血清肌酸激酶活性升高，临床可通过检测患者血中肌酸激酶水平评估输卵管受损程度[13]。血清中P水平可直接有效反映滋养细胞功能，异常升高提示胚胎生长活跃不利于药物杀灭[14]。β-hCG是评估患者治疗效果的重要指标， EP患者β-hCG升高表示滋养细胞生存力旺盛、活性强，药物难以直接杀伤异位种植滋养细胞。多学者认为，单次检测β-hCG对EP鉴别意义不大[15]。而孕12周前母体血液中P浓度较稳定，EP患者滋养层发育缓慢，细胞活力低导致P降低，单一检测P判断宫内妊娠与EP有一定的确性，当可疑EP患者血清P<17.5ng/ml可考虑为异常妊娠，然而仅检测血清P对EP诊断还存在局限性。因此，血清P联合β-hCG检测可提高诊断准确性[16]。PAPP-A 、inhibin-A在正常妊娠女性早期血清中含量升高，而异位妊娠女性因自身受精卵着床在子宫外，发育受到限制，导致分泌量低于正常妊娠水平[17-18]。

本研究结果显示，观察组血清β-hCG恢复正常时间及阴道停止出血时间均低于对照组，且术后输卵管通畅程度优于对照组。治疗后观察组血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平均低于对照组，不良反应总发生率低于对照组。分析认为，相较于低剂量MTX，采用输卵管开窗取胚术结合中等计量MTX治疗EP更好破坏滋养细胞，直接有效杀伤生长发育胚胎，改善输卵管损伤程度并改善患者病情；还可有效调控患者血清CK、P、inhibin-A、PAPP -A水平，可更有效杀伤残余胚胎组织并改善患者输卵管受损程度。

综上所述，采用输卵管开窗取胚术结合中等剂量MTX治疗有助于加速EP患者恢复并改善患者血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平。但本研究临床样本数较少且未对患者进行长期随访研究，还有待后续深入研究。