丙戊酸所致高血氨脑病1例

邝启杰，周素妙，郑咏俊，李璇子

1 病例

患者，男，31岁，因“反复心情差2年，伴自杀未遂1 d”于2019年7月30日入院。患者2017年初表现心情差，持续至2018年初于当地诊断“抑郁症”，予抗抑郁药治疗后好转(具体欠详)，服药至2019年3月自行停药。2019年7月20日病情复发，再次出现心情差，伴失眠、胃纳差等，入院前1 d自杀未遂。入院查体无异常。精神检查可引获心境低落、兴趣减退、快感缺失等抑郁综合征。甲状腺功能、血生化、头颅CT及脑电图等检查未见异常。汉密尔顿抑郁量表-17项(HAMD-17) 26分。诊断为“复发性抑郁障碍”，予“氟西汀20 mg/d”治疗。入院3 d后，患者出现心境高涨、兴奋话多、夸大妄想等躁狂综合征表现，抑郁症状与躁狂症状在同一天内快速转换。考虑患者存双相障碍可能，停用氟西汀，改用丙戊酸(VPA)钠缓释片0.5 g/d、奥氮平5 mg/d治疗；入院6 d分别加至1 g/d及10 mg/d；入院9 d，奥氮平加至15 mg/d；入院12 d，患者出现手抖；入院13 d，手抖加重，伴反应迟钝及言语减慢，意识狭窄，仅能简单对答，指鼻试验、闭目难立征完成欠佳，腱反射活跃，考虑为药源性过度镇静，予补液促排后好转；隔日清晨患者再次反应迟钝，呕吐胃内容物一次，意识狭窄，定向错误，存持续言语，难以深入交流。双瞳孔对光反射稍迟钝，腱反射减弱，肌张力降低，格拉斯哥评分12分，考虑为VPA不良反应。查血清VPA浓度103.26 μg/ml，血氨71 μmol/L，脑电图见全脑弥漫性慢波，头颅MRI、自身免疫性脑炎谱及其余生化检查未见异常。诊断为“VPA所致高血氨脑病(VHE)。”立即停用VPA缓释片、补液促排等对症处理。停药2 d后，患者意识恢复，格拉斯哥评分15分，HAMD-17评分9分，查体无异常，复查血氨浓度 57 μmol/L；脑电图恢复正常。出院带药：奥氮平10 mg/d、碳酸锂1.2 g/d。出院1个月随访病情稳定。

2 讨论

VPA是一种抗癫痫药，常用作心境稳定剂，耐受性较好，广泛用于双相障碍、精神分裂症等。常规剂量范围1.0～1.5 g/d，有效血药浓度50～100 μg/ml。VHE是使用VPA治疗中一种罕见的严重不良反应，临床表现为急性或亚急性意识障碍、思维迟缓、共济失调及扑翼样震颤等神经系统症状及体征，伴恶心、呕吐等胃肠道反应，严重者可癫痫发作，甚至昏迷、死亡。VHE虽凶险，但具可逆性，及时停药预后良好，大部分停药可痊愈，仅少数需补充肉碱治疗。VHE暂无特异性实验室指标，但几乎所有的报道均提示患者血氨升高。目前VPA导致血氨升高主要有两种假设：①VPA抑制尿素循环中的氨基磷酸合成酶I使尿素循环受阻；②VPA刺激肾小管谷氨酰胺酶导致肾皮质细胞线粒体对谷氨酰胺再摄取增强。而血氨升高引起VHE可能原因：①血氨升高导致细胞外谷氨酸积累和三羧酸循环阻滞使神经细胞损伤甚至凋亡；②氨浓度变化可改变谷氨酰胺酶、谷氨酰胺合成酶等重要脑细胞代谢酶的活性，导致大脑代谢紊乱。但有研究发现VPA使用中血氨升高的发生率高达51%，在VPA治疗中血氨升高的患者中仅2.5%诊断为VHE[1]。可见，血氨升高可能只是VHE的原因之一，其具体发病机制仍不清楚。本例VHE患者服用VPA后，血清VPA浓度基本正常、血氨浓度较低，但临床症状仍显著，表现为意识障碍、共济失调及血氨升高等，提示VHE临床表现与血氨浓度无平行关系，与既往发现相近[2]。治疗方面，停用VPA后患者症状迅速恢复，预后良好，无后遗症。目前尚无关于VHE导致死亡的报道。综上所述，当使用VPA治疗，患者出现意识障碍，应考虑到VHE的可能，同时及时完善VPA血药浓度、血氨浓度及脑电图等检查，在化验结果支持VHE下尽早停用VPA。