镶嵌体Klinefelter氏综合征误诊分析

李广伟，孙仲礼，张静，吴会敏，陈霞，高存友，陈敬兰

本文报告2例镶嵌体性染色体异常所致Klinefelter氏综合征(Klinefelter syndrome，KS)患者的临床资料，并结合文献进行分析。

1 病例

病例1：①临床表现：男，69岁，小学肄业，离异。主诉：因“自幼愚笨，睡眠差、冲动打人、外跑20年”于2001年11月22日第8次收住本中心。既往诊断为精神发育迟滞伴行为缺陷。既往史：1岁时有“高热、抽搐”史，诊治不详；“高血压”病史20年。个人史：胞3行1，足月顺产，人工喂养；8岁上学，成绩差，小学未毕业即辍学；曾为上海某大学后勤工人，因工作不能胜任作退休处理。30岁结婚，因无生育能力4年后离婚；病前性格内向，孤僻胆小。家族史无特殊。体格检查：皮肤细腻，身高185 cm，上部量88 cm，下部量97 cm，指尖距188 cm，腹围96 cm，体质量75 kg，体质量指数(BMI)21.91 kg/m2，第二性征不明显；双侧睾丸约花生米大小，质地中等；粗侧嗅觉不敏感，四肢肌力、肌张力正常，病理征无。精神检查：意识清晰，定向正确，接触被动，对简单问话能理解，对答基本切题，思维贫乏，未引出幻觉或妄想，计算、判断、常识、抽象概括等能力均差，情感幼稚，意志活动减退，自知力无。②辅助检查：IQ 38分；骨密度与同龄人标准值的54%相当(与骨峰标准值的69%相当)；B超前列腺显示不清，右侧睾丸14.0 mm×7.5 mm×10.4 mm，左侧睾丸17.6 mm×10.9 mm×10.9 mm；鼻窦CT平扫示两侧上颌窦、筛窦慢性炎症，两侧下鼻甲肥厚；促卵泡激素(FSH)30.77 mIU/ml(正常值0.9～12.0 mIU/ml)，催乳素(PRL)74.72 ng/ml(男性正常值3.46～19.40 ng/ml)，睾酮0.24 ng/ml(男性正常值1.42～9.23 ng/ml)，雌二醇<10.00 pg/ml(男性正常值11～44 pg/ml)，25-羟维生素D 11 μg/L(正常值≥30 μg/L)，促甲状腺激素(TSH)30.77 μIU/ml(正常值0.35～4.94 μIU/ml)，促黄体生成素、孕酮值正常；外周血染色体550带检测结果：47，XXY[75]/46，XY[14]/46,XX[11]。③诊断：KS; 精神发育迟滞伴行为缺陷。④治疗：予利培酮2 mg/d控制精神症状; 厄贝沙坦氢氯噻嗪、尼群地平降血压。治疗后行为明显改善，安静，夜眠正常，个人卫生、饮食自理，血压稳定在正常范围。

病例2：①临床表现：男，73岁，小学文化，农民。因“无节制大量饮酒30余年，发作性妄闻人语、猜疑、言行异常15年”于2016年4月21日第4次收住本中心。既往诊断为酒精所致精神障碍。既往史：2010年诊断“高血压”，最高达170/100 mmHg，服降压药治疗，近3年停服降压药血压正常；8年前在室内摔倒致左股骨骨折，经手术治疗后恢复。个人史：胞3行3，母孕期情况不详，适龄入学，成绩一般；小学毕业后从事农业劳动，勤快能干；24岁结婚，未生育，领养1女， 38岁离婚后独居，并开始酗酒，日饮白酒1斤许；嗜烟，1包/d持续40年；病前性格内向，温和少语。家族史无特殊。体格检查：皮肤白皙，血压110/78 mmHg，身高154 cm，上部量77 cm，下部量77 cm，指尖距153cm，腹围71cm，体质量44 kg，BMI 18.55 kg/m2；第二性征不明显，双侧睾丸约蚕豆大小，质中；神经系统检查无阳性发现。精神检查：意识清晰，定向正确，仪态整，接触交谈合作，未引出妄想，承认既往曾有不用手机就能听见远方熟人说话的声音，智能略低，情感协调。②辅助检查：IQ 57分；骨密度与同龄人标准值的46%相当(与骨峰标准值的61%相当)；B超示右侧睾丸18.5 mm×8.9 mm×11.8 mm，左侧睾丸14.0 mm×8.0 mm×6.7 mm，睾丸微石症，前列腺显示不清；头颅MRI示双侧额顶叶及侧脑室旁脑梗、老年脑改变、筛窦炎； FSH 28.48 mIU/ml， PRL 9.70 ng/ml，睾酮0.31 ng/ml，雌二醇<10.00 pg/ml，25-羟维生素D 9 μg/L，促黄体生成素、孕酮值正常；外周血染色体550带检测：47XXY[50]/46XY[10]。③诊断：KS; 酒精所致精神障碍。④目前情况：因无监护人照顾，出院后即复饮，故长期住院；在病房无言行紊乱，与病友相处融洽，积极参加工疗活动，饮食睡眠均正常，目前未服用精神科药物。

2 讨论

2.1 KS临床表现

KS是男性最常见的性染色体异常疾病，遗传异质性强，临床表现复杂多样[1]，主要表现为第二性征不典型(无须、阴毛稀疏、双侧睾丸硬小、男性乳房女性化等)、高促性腺性性腺功能减退、不育、长骨过度发育等身体异常表现，伴发的神经认知受损及精神心理问题也较为常见[2]。

2.2 KS发病机制

KS发病机制是卵子或精子发生减数分裂时不分离或者是早期胚胎细胞或受精卵在有丝分裂时染色体不分离，患者遗传了来自父方或母方的额外X染色体[3]。约600名新生男婴中就有1名携带这种染色体核型[4]。研究发现，约80%的KS患者为非镶嵌体，此类患者性染色体核型仅1种：47，XXY[5]。进一步研究发现，约15%～20%的KS患者为镶嵌体，此类患者有≥2个细胞系[6]。

2.3 KS误诊原因

KS患者因生物、心理和社会因素，罹患精神病性障碍、抑郁障碍及焦虑障碍的发病率均高于普通人群[7]；且其X染色体因携带影响神经发育的基因，对认知功能会造成一定影响，易导致神经认知功能缺陷[8]。KS患者常因精神行为问题来精神科首诊，故临床上需予以重视。分析KS被误诊或漏诊的原因主要有：精神科医师对KS缺乏认识；忽视全面细致的体格及辅助检查；染色体等检测技术不够普及等。

2.4 病例分析

本研究中的2例患者皆因精神障碍而多次到精神科住院治疗，其中1例伴发明显智能缺陷、1例有严重的酒依赖；均因言行紊乱住院。其共同特征为：第二性征发育不良；无生育能力；FSH高于正常值、睾酮低于正常值；曾长期被误诊或漏诊，经染色体分析后确诊为KS。本研究例1存在3个细胞系(47，XXY/46，XX/46，XY)，例2存在2个细胞系(47，XXY/46，XY)，均为镶嵌体性染色体异常。镶嵌体KS患者黄体生成素和雌二醇较非镶嵌体KS患者低，更接近正常男性[9]。相比于非镶嵌体患者，镶嵌体患者内分泌功能受累程度较轻[10]，生育率较前者有一定提高[11-12]。本研究2例患者代谢障碍不明显，可能与其染色体核型呈镶嵌体有关。至于病例1中催乳素升高，与其服用利培酮关联度较大[13]。相关报道显示KS患者睾丸质硬[14]。本研究2例患者睾丸质地中等，亦考虑与患者为镶嵌体有关。

本研究中2例KS患者均存在骨质疏松，1例骨折，可能系因睾酮等雄激素不足、25-羟维生素D缺乏等因素导致骨质疏松和骨折风险升高[15]；KS患者还需要监测血糖，控制体质量和其他代谢的高危因素[16]。早年确诊者可补充性激素[17]；伴发精神障碍者及时到精神科接受专科诊疗[16,18]。