不确定期慢性HBV感染者应个体化治疗

蒋莹莹，任 姗，陈新月，郑素军

首都医科大学附属北京佑安医院 a.肝病消化中心，b.肝病一科，北京 100069

HBV感染呈世界性流行，全球约有2.57亿慢性HBV感染者[1]，我国慢性HBV感染者约7000万[2]。慢性HBV感染是一个动态过程，反映了HBV复制和宿主免疫反应之间的相互作用。基于HBeAg状态、HBV DNA和ALT水平，慢性HBV感染的自然史一般被分为4个阶段，即免疫耐受期(慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)、免疫控制期(非活动性HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg 阴性慢性乙型肝炎)。长期以来，HBV感染分期有助于确定患者所处疾病状态、评估疾病进展的风险，对于指导何时启动抗病毒治疗起到重要作用。

然而，在临床实际中经常会接诊一些不属于上述任何一期的慢性HBV感染者，这些患者即处于“不确定期”(indeterminate phrase)[3]或者“灰区”(grey zone，GZ)[4]。关于不确定期的概念，我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]、《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：HBV感染的管理》[5]、《2015年亚太肝病学会临床实践指南：乙型肝炎的管理》[6]等均未明确提及。在《2018年美国肝病学会乙型肝炎指引声明意见：慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗》[4]中提到GZ的概念，主要包括以下几类人群：(1)ALT>正常值上限(ULN)但<2×ULN，不论HBV DNA水平高低；(2)ALT≤ULN，HBeAg阳性、HBV DNA≤2×104IU/mL或HBeAg阴性、HBV DNA≥2×103IU/mL；(3)ALT≥2×ULN，HBeAg阳性、HBV DNA≤2×104IU/mL或HBeAg阴性、HBV DNA<2×103IU/mL。但是，在我国HBV感染患者分期过程中，更关注的是ALT水平是否于正常值范围，并未对超过1×ULN患者进一步细分。我国研究者Yao等[7]结合2019年版指南中慢性HBV感染自然史分期标准，将不确定期划分为4类GZ人群：(1)GZ-A：HBeAg阳性，ALT正常，血清HBV DNA≤106IU/mL；(2)GZ-B：HBeAg阳性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×104IU/mL；(3)GZ-C：HBeAg阴性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×103IU/mL；(4)GZ-D：HBeAg阴性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×103IU/mL。总之，“不确定期”国内外尚无统一定义，仍需进一步明确。

目前，不确定期慢性HBV感染者的流行病学亦不完全明确，不同地区、不同种族不确定期患者的流行病学资料仍需进一步调查。Huang等[3]研究显示，在基线纳入的3366例慢性HBV感染者(美国及我国台湾地区人群)中，不确定期患者约占39%。而在Hsu等[8]研究中，不确定期患者(美国亚裔人群)占37%(应用ALT ULN为40 U/L)或33%(应用改良后ALT ULN标准：男性30 U/L，女性19 U/L)。我国南京地区的一项研究显示，在纳入的4759例慢性乙型肝炎患者中约有27.78%(1322例)患者处于不确定期。尽管上述研究仅局限于部分国家或地区，但可以看出，不确定期患者在慢性HBV感染患者中占有不小的比例。

不确定期慢性HBV感染者的自然史及转归尚未完全阐明。Huang等[3]对基线处于不确定期的1303例慢性乙型肝炎患者随访10年，仍有52.7%患者处于不确定期，21.7%过渡到免疫活动期(包括免疫清除期和再活动期)。而保持不确定期患者的10年原发性肝癌(以下简称肝癌)累积发生率明显高于免疫控制期患者(4.6% vs 0.5%，P<0.000 1)。在对年龄、HBeAg状态、HBV DNA水平等因素进行调整后，不确定期患者肝癌发生的风险比不活动期高14倍。在保持不确定期患者中，45岁及以上患者肝癌发生的风险比45岁以下的患者高18倍。此外，有研究[9]发现，与正在接受治疗的免疫活动期患者相比，HBeAg阴性、HBV DNA水平高(HBV DNA≥2×103IU/mL)且ALT水平正常的未经治疗的不确定期慢性HBV感染者，其发展至需要肝移植治疗或罹患肝癌风险更高。由于不确定期患者可分为不同类型，不同类型患者转归也有一定差异。Yao等[7]研究显示，GZ-B患者发生晚期肝纤维化或肝硬化的风险较高。此外高龄、HBeAg阳性、ALT水平高是不确定期慢性HBV感染者晚期进展的独立危险因素。

不确定期慢性HBV感染者是否应该治疗？如何选择抗病毒治疗方案？目前尚无统一定论。Hsu等[8]研究显示，ALT正常值标准会影响慢性HBV感染疾病阶段判断。当使用改良后的ALT标准，153例患者中有42例(27%)患者的疾病阶段发生变化。其中，7例(17%)原诊断免疫耐受期的患者，按照新的ALT正常值标准诊断为免疫清除期；13例(31%)原诊断免疫控制期的患者，按照新的ALT正常值标准诊断为不确定期(HBeAg阴性，ALT升高，血清HBV DNA<2×103IU/mL)，而高达19例(45%)患者从不确定期(HBeAg阴性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×103IU/mL)转变成再活动期。从理论上讲，使用改良后ALT标准来评估我国现阶段HBV疾病感染阶段，应该有更高比例不确定期(目前我国ALT ULN多数为40 U/L标准)患者处于再活动期(使用改良后ALT标准评估)。根据我国2019年版指南[2]，处于再活动期患者建议积极抗病毒治疗。但Bonacci等[10]并不主张对不确定期患者积极抗病毒治疗，该研究显示，在长期(中位随访时间8.2年)随访过程中，40%不确定期患者可转变为不活动期，只有6.3%不确定期患者进展为需要抗病毒治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎。但该研究仅纳入HBeAg阴性的不确定期患者，研究结果可能存在一定的偏倚。

基于以上研究，笔者认为对于不确定期患者应进行个体化用药。首先，对于ALT升高，处于GZ-B或GZ-D患者，可按我国2019年版指南进行处理，只要HBV DNA阳性就应抗病毒治疗。其次，对于GZ-A、GZ-C患者，建议定期监测ALT和HBV DNA水平，必要时可行肝穿刺活检，若存在明显炎症和/或纤维化时则启动抗病毒治疗。总之，在决定是否治疗之前，应结合患者所处的不确定期的类型、年龄、HBeAg状态、家族史、依从性、经济能力等因素，分析治疗的利弊，在征求患者充分知情同意后开始抗病毒治疗。

综上，不确定期慢性HBV感染者并不少见，其潜在疾病进展风险和危害也不容忽视。然而，不确定期慢性HBV感染者的定义、自然史特征及影响因素，是否需要抗病毒治疗，以及具体方案等问题，均尚未完全阐明。目前迫切需要开展相关研究，这将为今后扩大慢性HBV感染的治疗人群、更新指南提供循证医学证据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：蒋莹莹负责文章起草；任姗负责文章修改；陈新月、郑素军负责整体思路，文章修改及审核。