不确定期慢性HBV感染者应积极抗病毒治疗

王静月，黄 缘

清华大学附属北京清华长庚医院 肝胆胰内科，北京 102218

不确定期慢性HBV感染者是指：传统的免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期等上述4期均无法准确定义的人群。这些患者是否需要抗病毒治疗目前被广泛关注热议。

1 慢性HBV感染者中不确定期占比较高

根据美国肝病学会的分期标准，一项纳入3366例美国和我国台湾地区慢性HBV感染者的回顾性研究[1]中，基线有38.7%处于不确定期。一项纳入1598例慢性HBV感染者的研究[2]中，55%处于不确定期。一项针对HBeAg阴性慢性HBV感染者的研究[3]中，约43%的成人和34%的儿童处于不确定期。我国一项纳入4759例初治慢性HBV感染者的研究[4]中，1322例(27.78%)患者处于不确定期。

2 不确定期慢性HBV感染者进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌的风险较高

在Huang等[1]的研究中，不确定期慢性HBV感染者随访10年后21.7%转变为免疫活跃(包括免疫清除期或再活动期)，肝癌累积发生率显著高于基线为免疫控制期的患者(2.7% vs 0.6%)。Spradling等[3]的研究中，不稳定期HBV患者随访6.3年，进展为肝硬化者为9%，相较于免疫控制期患者高出3倍。

3 筛选出具有危险因素的不确定期慢性HBV感染者有利于治疗决策及随访

(1)年龄>40岁：在Huang等[1]的研究中，随访发现不确定期慢性HBV感染者的年龄与肝细胞癌的发展独立相关，年龄>40岁者发生肝癌的风险升高约9倍，而年龄>45岁者发生肝癌的风险升高18.4倍。

(2)性别因素：在Yao等[4]的研究中，男性、HBeAg阳性、高酶低病毒的慢性HBV感染者发生纤维化(33.3%)或肝硬化(25.8%)的比例大大升高，提示年龄、HBeAg阳性状态和ALT水平是不确定期患者发生肝纤维化或肝硬化的独立危险因素。

(3)亚洲人群或病毒基因B/C型：一项针对北美地区HBeAg阴性感染者的研究[5]显示，仅有6.3%的不确定期患者转为再活动期，其中以病毒基因型B/C患者为多，且以亚洲人群为主。

此外，对于HBeAg阴性患者，高HBcrAg定量可能有助于判断肝炎活动情况。有研究[6-9]提示，HBcrAg是肝内cccDNA及其转录活性的替代标志物，其与cccDNA的相关度优于HBV RNA及HBsAg定量，有助于识别出HBeAg阴性感染者中免疫控制期与肝炎再活动期的患者。

4 不确定期慢性HBV感染者应积极抗病毒治疗

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》提出扩大抗病毒适应证，但不确定期慢性HBV感染者是否需要抗病毒治疗未被指南涵盖。庄辉院士近期研究[10]报告显示：HBeAg阳性，ALT正常，HBV DNA阳性但≤2×107IU/mL；HBeAg阴性，ALT正常，HBV DNA≥2000 IU/mL，上述2组患者经肝穿刺活检发现G≥2和/或S≥2的比例分别为81.9%和74.5%，提示应尽早开始抗病毒治疗。

在笔者的临床工作中也有上述类似情况发生，印象深刻的是2017年门诊的1例HBeAg阳性HBV感染者，32岁男性，ALT正常，HBV DNA阳性但≤2×102～3IU/mL；无乙型肝炎、肝硬化和肝癌家族史，肝弹性检查指标轻度升高(肝硬度值8.2 kPa，正常范围：≤7.3 kPa)。依据当时我国乙型肝炎防治指南，该患者(不确定期)暂不考虑行抗病毒治疗，定期随访即可，但由于患者本人有强烈的治疗意愿，遂启动规范的口服抗病毒药物治疗，定期治疗、随访4年，于2021年4月实现理想治愈。

综上所述，针对我国不确定期慢性HBV感染者，尤其是年龄>40岁、男性、HBV基因B/C型、HBeAg阳性，以及肝硬度值升高者，建议积极抗病毒治疗，以降低进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌的风险，改善患者预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王静月负责撰写文章；黄缘负责指导和审校。