右美托咪定用于分娩镇痛的研究进展

杨世科，刘敏，陈杰，杨园园，专方政，孙文群，毛德志

(上海中冶医院，上海 200941)

分娩疼痛对产妇的身心有极大影响。剧烈的分娩疼痛可加剧产妇情绪波动，导致过度通气，增加耗氧量，进而导致宫缩乏力、产程延长、胎儿低氧血症等不良结局，对母婴安全极为不利[1]。分娩镇痛不仅可以提高产妇舒适度，降低剖宫产率，改善新生儿结局，还可以减少产妇产后抑郁[2]，对确保母婴安全具有重要意义。分娩镇痛的疼痛管理目标是在尽量缓解分娩疼痛的前提下，减少或避免运动阻滞，以免影响产程进展进而危及胎儿安全。右美托咪定(DEX)是高选择性的α2受体激动剂，通过作用于中枢神经系统和外周神经系统的α2受体产生相应的药理作用，静脉输注具有镇静、抗焦虑、镇痛、抗交感及维持心血管稳定等药理特性。右美托咪定具有较高的胎盘滞留率，不易进入胎儿循环，同时还具有剂量依赖的增加子宫收缩频率和幅度的作用，可以促进分娩进程[3]。近年来许多研究报道了右美托咪定用于分娩镇痛的效果，主要使用方法有椎管内注射和静脉注射，现就相关研究进展予以综述。

1 椎管内分娩镇痛

局部麻醉药(以下简称局麻药)复合阿片类药物用于硬膜外或蛛网膜下腔是现阶段国内外应用最广泛的安全有效的分娩镇痛方式，常用技术为连续硬膜外镇痛和腰硬联合镇痛。硬膜外镇痛具有安全性高、可持续给药等特点，而蛛网膜下腔注射具有起效迅速、骶尾部阻滞完善等优点。但阿片类药物的使用会增加产妇恶心呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒以及新生儿阿氏评分(Apgar)降低等不良反应[4]，这与阿片类药物引起的μ2受体激动有关。临床医生一直在尝试采用不同局麻药佐剂减少不良反应，常用佐剂包括可乐定、新斯的明、地塞米松及右美托咪定等。右美托咪定是一种良好的局麻药佐剂，用于硬膜外或腰硬联合麻醉，对剖宫产术中母婴均无不良影响。近年的一项荟萃分析[5]显示，硬膜外应用右美托咪定，可延长局麻药的镇痛时间，显著减少镇静及镇痛药需要量，也为右美托咪定用于硬膜外分娩镇痛带来了新的证据。右美托咪定主要通过阻断脊神经根和脊髓前、后角的上行痛觉传导通路及抑制突触前膜P物质等伤害性递质的释放，缩短局麻药镇痛起效时间、延长局麻药镇痛时间、增强局麻药镇痛效果，同时可促使周围神经细胞释放类胆碱样物质，从而提高疼痛阈值；而用于蛛网膜下腔注射时，其作用方式更为直接，起效更为迅速，相比于硬膜外注射需要的剂量也更小，但对于硬膜外分娩镇痛，相关研究较少；此外右美托咪定脂溶性高，易被硬膜外腔脂肪组织吸收入血，也可以使机体对疼痛刺激的兴奋性降低[6]。

1.1 硬膜外注射

1.1.1 主要研究内容

相关研究主要集中于右美托咪定作为局麻药(最常用为罗哌卡因)佐剂的镇痛效果评价。研究方法通常为与单纯使用局麻药相比或与阿片类镇痛药复合局麻药相比，右美托咪定的用法用量为按体质量计算的单次注射剂量(常用剂量为0.5～2 μg/kg)或不同浓度的持续输注(常用浓度为0.25～2 μg/mL)。

1.1.2 相关研究结果

单次负荷剂量右美托咪定用于硬膜外注射的相关研究发现[7]，0.125%罗哌卡因复合0.5 μg/kg右美托咪定相比于单纯使用罗哌卡因，可明显减轻产妇疼痛，且不增加产妇运动阻滞、产程延长以及恶心、呕吐等不良反应。一项使用0.5，1以及2 μg/kg右美托咪定与芬太尼作为罗哌卡因佐剂的比较研究[8]发现，右美托咪定0.5 μg/kg+0.125%罗哌卡因10 mL硬膜外负荷注射用于分娩镇痛，其效果优于右美托咪定高剂量组及对照组(芬太尼组)，可见提高右美托咪定浓度，并不能进一步改善镇痛效果，而较低剂量的右美托咪定既能起到良好的镇痛、镇静作用，同时又能最大程度降低不良反应发生率。

最新的相关研究大多采用硬膜外持续输注的给药方式。有研究[9]用0.1%罗哌卡因分别联合0.25，0.5，0.75和1.0 μg/mL右美托咪定硬膜外腔持续输注用于分娩镇痛，结果发现，0.1%罗哌卡因复合0.25，0.5，0.75 μg/mL右美托咪定均可以提供安全有效的镇痛效果，而联合1.0 μg/mL右美托咪定时，运动阻滞发生率显著增高，所以联合0.1%的罗哌卡因用于分娩镇痛时最理想的右美托咪定浓度为0.5 μg/mL。另一篇文献报道[10]，0.1%罗哌卡因复合0.5 μg/mL右美托咪定硬膜外分娩镇痛还可以减少产妇发热。杨淑萍等[11]研究发现右美托咪定2 μg/mL复合0.1%罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛时镇痛效果好，不良反应发生率低，对新生儿无明显不良影响，同时可以促进催乳素分泌，使产后泌乳始动时间提前。Zhang等[12]报道，复合0.1%罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛时，0.5 μg/mL右美托咪定镇痛效果要优于0.5 μg/mL舒芬太尼，同时还能缩短第一产程时间，虽然会轻度增加产妇镇静水平，但不影响产妇及新生儿结局。沈社良和汪俊恺[13]将右美托咪定复合0.1%罗哌卡因用于妊娠高血压产妇的硬膜外分娩镇痛，发现1μg/mL右美托咪定相较于2 μg/mL芬太尼复合0.1%罗哌卡因，可以更好地抑制爆发痛及控制血压，且产妇恶心呕吐、皮肤瘙痒及过度镇静等不良反应发生率更低。有研究报道[14]，作为0.1%罗哌卡因的佐剂，0.25 μg/mL右美托咪定复合0.25 μg/mL舒芬太尼要优于单用0.5 μg/mL右美托咪定或0.5 μg/mL舒芬太尼。最新的一项研究发现复合罗哌卡因使用时，超过0.4 μg/mL的右美托咪定可能没有额外的镇痛效果[15]。此外还有一项研究[16]发现，0.5 μg/mL右美托咪定复合较低浓度的罗哌卡因(0.08%和0.125%)用于分娩镇痛，不良反应发生率更低。

1.2 蛛网膜下腔注射

1.2.1 主要研究内容

蛛网膜下腔注射右美托咪定用于分娩镇痛多采用腰硬联合镇痛方式，剂量为5～10 μg。右美托咪定经蛛网膜下腔给药时，药效更为直接，起效更迅速，相比于硬膜外注射所需要的剂量也更小。

1.2.2 相关研究结果

Ezz等[17]研究发现，2.5 mg布比卡因+5 μg右美托咪定用于蛛网膜下腔注射，可延长脊髓麻醉镇痛时间，降低疼痛评分，同时缩短第二产程，减少器械助产率，且对母婴结局无不良影响。Jain等[18]研究证实，相比于25 μg芬太尼，5 μg右美托咪定复合2.5 mg布比卡因蛛网膜下腔单次注射用于分娩镇痛时，产妇疼痛缓解持续时间更长，不良反应更少，且对产程和新生儿结局无影响。另一项研究[19]发现，5 μg右美托咪定复合10 μg芬太尼蛛网膜下腔注射可延长分娩镇痛持续时间，且相比于单用10 μg右美托咪定或20 μg芬太尼，不良反应发生率更低。

1.3 临床关注

从目前的证据来看，局麻药复合右美托咪定用于硬膜外分娩镇痛要优于单纯使用局麻药，不超过0.5 μg/mL的右美托咪定复合低浓度的罗哌卡因硬膜外持续输注可能是较安全的用药方式，提高右美托咪定浓度对镇痛效果的改善作用可能有限，反而会增加不良反应的发生率。相较于阿片类镇痛药物，右美托咪定作为局麻药佐剂用于分娩镇痛，可以减少产妇恶心呕吐、皮肤瘙痒、寒颤等不良反应，但可能存在增加产妇窦性心动过缓发生率的风险。右美托咪定用于蛛网膜下腔注射，建议剂量不超过10 μg，且在合用阿片类镇痛药或局麻药的情况下，应降低药物剂量，但相关研究资料较少，临床实施应慎重。椎管内使用右美托咪定用于分娩镇痛可能缩短产程是值得关注和需要进一步研究的课题，而临床实际应用需注意其潜在的神经毒性。虽然动物实验研究显示右美托咪定具有神经保护作用，而且目前的人体研究也未发现短期的神经功能损害，但其对人类神经功能的长期影响尚不清楚[20]。

2 静脉分娩镇痛

对于需要分娩镇痛的特殊产妇(如存在椎管内阻滞禁忌证、凝血功能障碍、脊髓疾病等)，通常使用阿片类药物(最常用药物为瑞芬太尼)进行静脉分娩镇痛，但有潜在的风险，药物剂量不足时镇痛效果不佳，而剂量过大会导致呼吸抑制等严重不良反应。右美托咪定的独特特性(包括清醒镇静、镇痛、极少抑制呼吸以及与其他镇痛药物的协同效应)，使得它在静脉分娩镇痛实施中具有良好的镇静镇痛优势，可以显著减少阿片类镇痛药的使用量，改善镇痛效果，减少不良反应的发生率[21]。

2.1 主要研究内容

早期使用右美托咪定静脉分娩镇痛都是从特殊产妇开始，而近期的研究多是探讨右美托咪定联合瑞芬太尼静脉分娩镇痛或用于改善硬膜外分娩镇痛的效果。

2.2 相关研究结果

孙艺娟等[22]给予产妇0.05 μg·kg-1·min-1背景剂量的瑞芬太尼复合0.5 μg·kg-1·h-1的右美托咪定持续泵注发现，相较于单纯使用瑞芬太尼镇痛，复合使用时镇痛效果更佳，且不良反应更少，说明复合静脉使用右美托咪定可以改善单独使用瑞芬太尼分娩镇痛的效果；在另一项瑞芬太尼静脉分娩镇痛的研究[23]中，0.5 μg·kg-1·h-1的右美托咪定持续静脉输注能明显提高中期引产患者的镇痛、镇静效果，且不良反应少。此外，研究证实[24-25]，静脉持续输注右美托咪定可以改善硬膜外分娩镇痛的效果，减少硬膜外药物用量，且对新生儿无不良影响，提示静脉持续输注右美托咪定可以用于硬膜外分娩镇痛中效果不理想者，以提高镇痛效果，但存在产程延长的可能。同时也有研究[26]发现，右美托咪定静脉输注能降低产妇硬膜外分娩镇痛时产妇发热的发生率，这可能与右美托咪定具有抗炎及减少产妇寒颤等作用相关。

2.3 临床关注

从目前的证据来看，单用右美托咪定静脉输注达不到满意的分娩镇痛效果，但可以用于改善硬膜外分娩镇痛或瑞芬太尼静脉分娩镇痛的镇痛效果，减少其他镇痛药物的用量，从而减少不良反应的发生率。

3 小 结

右美托咪定已广泛应用于临床中，但用于分娩镇痛仍缺乏大样本、多中心随机对照试验，且国内目前尚无相关指南，此外还存在增加低血压和心动过缓发生率的风险(特别在使用较大剂量时)。然而，右美托咪定独特的药理特性，如较高的胎盘滞留率、促进宫缩及减少产妇发热等作用，可能对分娩产程进展及新生儿结局带来积极的影响，为临床工作者研究分娩镇痛提供了一个研究方向。后续的研究需要寻找更佳的用法和合适的剂量，充分发挥右美托咪定的药理学特性，优化分娩镇痛效果，提高围产期母婴安全。