代谢综合征与胃癌发生发展的相关性研究

唐嘉黛，谢 琳，宋红莉，陈娇娇

（云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院消化肿瘤内科，云南 昆明 650118）

胃癌（gastric cancer，GC）是世界排名前列的恶性肿瘤，在中国，GC 发病率与死亡率也长期居于恶性肿瘤第2 位[1]。与发达国家相比，GC 发病率在发展中国家占比逐渐增加，每年有近70%的新病例和死亡病例发生于以东亚、东欧和南美为主的发展中国家，已成为严重的公共卫生问题[2]。

众多研究显示GC 的发生、发展受多种因素调节，其中代谢综合征（metabolic syndrome，Mets）的作用是近年来关注热点之一。Mets 是一组由不良生活习惯引起的复杂的代谢紊乱症候群，其定义因种族差异而略有不同，但目前公认是由以下五个因素中的至少三个因素定义：中心性肥胖，高水平甘油三酸酯（TG），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低表达，高血压和高空腹血糖[3]。近年来，随着我国经济实力大幅增长，居民生活条件及饮食习惯改变巨大，Mets 引起的健康问题也愈发突出。最初，Mets 研究主要着眼于心血管疾病与2 型糖尿病，但许多研究表明，Mets 与多种恶性肿瘤，尤其是消化道肿瘤如结直肠癌、GC 等的发生、发展密不可分[4]。据报道，Mets 中存在的多数异常均与GC 相关，如高血糖与高胆固醇血症是导致胃不典型增生的危险因素[5]，中心性肥胖能增加显著胃腺癌风险[6]等；此外，Mets 的合并症如高尿酸、高凝血状态等也可能与GC 相关。因此，本文旨在探讨Mets 各项代谢相关因素及合并症与GC 研究现况，为今后临床防控工作提供依据。

1 BMI、肥胖与胃癌的相关性

体重指数（BMI）是迄今常用判断人体胖瘦的标准，与GC 关系密切。有研究表明，BMI≥25 kg/m2时发生胃贲门腺癌的风险可随着BMI 的增加而增加[7]，针对日本BMI 与GC 相关性的研究报道中也存在类似结果[8]。BMI≥30 kg/m2，即肥胖，是公认导致GC 发生的主要危险因素之一[9]。Lin 等[10]研究表明发生GC 的中心性（腹型）肥胖患者是非肥胖患者的1.71 倍，其中多数为胃贲门腺癌，该结论提示肥胖是增加贲门腺癌风险的因素之一，且得到多个荟萃分析的认证[11]。但BMI、肥胖与GC 的研究结果存在不一致性。Liang等[12]研究发现BMI 与GC 发病风险仅在男性患者中呈显著相关性。而BMI 对GC 预后预测作用也有争论。Liu 等[13]研究称BMI 降低（<2.85 kg/m2）的GC 患者可获得较好预后，而Han 等[14]研究却认为低体重患者的总生存时间短于正常体重和超重患者。此外还有研究报道称尽管肥胖可以增加贲门周围GC 的发病，却能降低远端GC 的风险[15]，因此进一步的探究仍有重要意义。

肥胖本质是一种慢性炎症性疾病，可促使机体发生多种代谢途径异常。目前肥胖导致GC 的相关机制仍待进一步明确，可能与胃蠕动减缓、胃食管反流增加以及部分内源性激素代谢异常相关，如性激素增加、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）以及体内脂联素水平下降和各类炎症介质释放增多等，都被证实可以单独或协同影响细胞的分裂、愈合与凋亡从而促进GC 的发生[6]。一方面，催生脂肪组织产生的重要细胞因子之一的脂联素，既可以抗炎、抗动脉粥样硬化、增加胰岛素敏感性，还可以激活多种信号通路以抑制癌细胞分裂增殖并诱导其凋亡[16]。可被看作是GC 的保护因素之一[17]。另一方面，脂联素也可被脂肪组织分泌，二者互为因果。但在肥胖患者中，脂肪组织增多的同时脂联素水平却显示下降[6]，这可能与脂肪组织释放的另一种激素— 瘦素（Leptin）相关。研究表明，Leptin 本质为多肽激素，不仅能激活表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）还可以与血管内皮细胞上的leptin 受体结合而发挥促进癌细胞增殖及血管生成的作用从而调节癌细胞的侵袭、转移[18]。此外，内源性多肽胃促生长素被发现能调节食欲及能量代谢，且可以抑制某些致癌性炎性因子的表达，如IL-6 和TNF-α[19]。但在肥胖患者中胃促生长素表达降低，造成炎症因子释放失衡，破坏机体免疫，导致抵抗各类病毒、细菌感染的能力下降，增加幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）易感性；并且，由于超重或肥胖患者性激素及胰岛素比例失调，可导致体内出现异常糖代谢，能释放大量糖原为HP 提供充足能量以利于其增殖和侵袭，导致胃内菌群失调，促进癌细胞转化[16,19]。

2 血脂与胃癌的相关性

近年来研究发现血脂异常与GC 关系密切，这可能与脂质代谢紊乱造成的炎症微环境，增强了氧化应激反应，导致大量免疫细胞聚集，经过致癌信号传导通路促使细胞突变并产生利于肿瘤细胞生长、增殖及转移的微环境相关[20]。但到目前为止血脂水平与GC 发生的关系仍无明确定论。有研究报道，GC 患者的血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL—C ）及甘油三酯（TG）水平均明显降低，以上结果可能是由于肿瘤细胞异常旺盛的代谢增殖以及过多的过氧化反应对TC、LDL-C 摄取利用增多，而持续的TC 与LDL-C 下降又会导致HDL-C 相对增多，最终机体通过负反馈机制来调节HDL-C 的产生和降解所致；其中TC 被发现与较晚TNM 分期、淋巴结转移及高侵袭性组织学类型相关，提示血清TC 水平下降可用于预测GC 的病情程度[21]。Lim 等[22]研究也发现在GC 中低HDL-C 水平患者其淋巴结转移及血管侵犯率较高水平患者明显增加，且低水平的TC 可能增加GC患者病死率。一项纳入2604 名日本人进行的为期14 a 的前瞻性队列研究也证明TC 水平降低与男性肠型GC 的发生密切相关，并且TC 水平每降低1 mmol/L 将增加22%的患癌风险[23]。然而Kitayama 等[24]却提出早期GC 患者中高TG 水平（TG≥150 mg/dL）或高 TC 水平（TC≥220 mg/dL）的淋巴结转移率更高的观点。Feng 等[25]病例对照分析也认为低脂联素导致TC、TG、LDL-C、HDLC 水平升高的同时也促进了GC 发生及转移。结合以上结论，提示血脂水平变化可作为预测GC发生及判断其病情程度的监测指标，但其相关性存在异质性，仍需继续探索。

3 2 型糖尿病、胰岛素抵抗与胃癌的相关性

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以胰岛素分泌不足和或多种原因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，也是继恶性肿瘤、心血管疾病之后的排名第三的慢性非传染性疾病，其中2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）被证实与消化道恶性肿瘤密切相关[26]。有研究表明血糖水平较高的女性患胃腺癌的风险较健康人群高5.65 倍（1.57～20.34）[27]。糖代谢紊乱程度还与GC 淋巴结及远处转移、浸润程度呈正相关，提示异常糖代谢亦可对GC 的预后产生不良影响[28]。综合国内外文献，目前T2DM 造成GC 相关发病机制可归纳为以下几点：（1）高血糖状态可导致氧自由基（ROS）生成增多，加上持续存在的缺氧状态，刺激细胞大量进行糖酵解，导致NADPH 和晚期糖基化终末产物减少的同时ROS 含量进一步增加，最终造成DNA 氧化损伤和突变，正常细胞出现恶变；（2）T2DM 患者存在细胞免疫功能紊乱，其调节能力降低致使免疫功能受损，导致HP 感染率和再感染率居高不下，同时促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）表达上升，可激活 Wnt/β-连环蛋白通路而促进癌症发生；（3）高血糖可作为营养基，为肿瘤细胞提供充足能量促进其发生、发展和侵袭[29−31]。此外，T2DM 发病的中心环节IR 也与GC 密切相关。IR 会导致机体产生更多的胰岛素，而胰岛素与肿瘤细胞上存在的胰岛素样生长因子（insulin growth factor-1，IGF-1）结合后不仅可以促进癌细胞增殖，还能协助具有癌变倾向的细胞逃避凋亡，造成增殖与凋亡失衡，从而恶变细胞无限增殖，最终形成肿瘤[31]。据报道，根除HP 能有效改善IR 状况，但IR 会增加HP 根除难度及再感染率，并且有一些研究显示DM 与HP无关[6]，Ge 等[32]荟萃分析也显示，仅在女性患者中发现T2DM 可使GC 风险增高18%。因此尚需纳入更多研究对象，进一步完善实验设计，探究T2DM、IR 与GC 的相关性及其机制。

4 高血压与胃癌的相关性

近年来，有研究指出高血压是增加癌症发生、促进癌症人群死亡的关键风险因子，且常用降压药物如钙通道阻滞剂和利尿剂也具有阻止细胞凋亡而诱导癌症发生的潜在作用[33]。但高血压与GC 的研究较少。Lu 等[34]研究发现，有高血压病史的患者患贲门癌的风险可增加2 倍，性别无统计学差异；但男性高血压与GC 较晚临床分期相关。Sun 等[35]一项纳入150 例GC 患者的病例对照研究显示合并高血压的GC 患者在根治术后血压可得到明显改善，且血压正常者的术后合并症少，生存率高。目前高血压参与GC 发生的常见原因有以下几点：首先，二者可能存在一些共同的生化途径，如体内的有丝分裂原和癌基因可能增加ATP 的产量并升高胞浆钙的水平，从而参与高血压的发病以及肿瘤细胞增殖的早期过程；其次，高血压患者中缓激肽水平升高，可增加组织渗透性和刺激血管生成从而促进肿瘤的生长；同时高血压可能诱发和加重动脉壁的氧化应激而促进肿瘤发生[29,34]；另外，饮食习惯如食用腌制类食品、红肉等既能增加GC 发病也会导致高血压的发生，而部分抗肿瘤药物，尤其是血管生成抑制剂可引起高血压并与疾病预后相关[36]。因此高血压与GC 仅仅是一种伴随现象还是具有真正的因果关系都需进一步探究。

5 其他因素与胃癌的相关性

高尿酸血症是因尿酸（uric acid，UA）的产生与排泄失衡而引起的一种代谢性疾病，也是Mets合并症之一。越来越多的研究表明，高尿酸血症与恶性肿瘤之间密切相关。国外一项前瞻性的大样本研究（随访时间18.5 a）发现，高尿酸血症与恶性肿瘤死亡率之间存在剂量依赖关系，且UA >6.71 mg/dL 是肿瘤死亡的独立危险因素[37]。UA作为一种抗氧化剂，能有效清除体内具有致癌潜能的超氧自由基，抑制肿瘤发生发展；但近年来，有研究发现，UA 可诱导单核细胞趋化因子-1、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）等炎症介质的表达，导致炎症小体活化，并通过黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreduc-tase，XOR）介导 ROS 生成而参与肿瘤发生、发展及转移[38]。UA 与GC 的关系也存在异质性。Jiang 等[39]研究表明高尿酸血症显著增加了GC 患者的发病率和死亡率，与2017 年一项来自中国的大样本研究结果吻合，该研究还提出小剂量的叶酸可部分抵消以上趋势。但也有研究称高UA 是肿瘤保护因素，过低的UA 水平可能诱发或促进肿瘤进展[38]。针对UA与GC 的相关性，仍需要进一步大样本高质量的研究加以探讨。

此外，高凝血状态与GC 之间的联系也受到广泛关注。高凝血状态是继侵袭、转移后又一威胁肿瘤患者生命安全的重要因素，而GC 患者中普遍存在高粘、高凝、高聚状态，这可能与GC细胞释放释放促凝物质，如组织因子、癌促凝素等增多、血小板活化、凝血-纤溶系统失衡及血流动力学改变相关。血液高凝可造成血管栓塞，便于肿瘤细胞定植、浸润和转移[40]，因此及时给予降低血液黏度治疗，对抑制肿瘤恶性增殖和侵袭转移，提高治愈率及生存质量具有重要意义，值得大规模的临床研究探讨。

综上所述，尽管目前Mets 部分组分导致GC病情变化的病理机制尚未充分明确，但大量流行病学研究表明，肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等机体代谢紊乱及其代谢合并症均可通过各种机制及途径影响GC 上皮细胞的正常生长发育，刺激其异常增殖，最终导致GC 的发生并进一步加速其恶化；且GC 的持续进展也在一定程度上加剧了Mets 的严重性，而在二者的协同作用下患者的生存期及生活质量均更低，预后较差。这提示常规筛查Mets 各组分及其代谢合并症，尽早减少危险因素、督促患者改变生活方式、健康饮食，可有效降低GC 发生风险；而对于已合并Mets 的GC 患者，联合应用抗MetS 的药物可进一步有效提高肿瘤治疗效果，改善患者生活质量，延长生存期。