草酸艾司西酞普兰片联合改良电休克治疗用于双相情感障碍抑郁发作患者的效果及对血清脑源性神经营养因子的影响Δ

马 会，李 婷

(1.济宁市精神病防治院精神科，山东 济宁 272051； 2.莱西市市立医院精神一科，山东 莱西 266600)

双相情感障碍为一种常见的重性精神疾病，临床以循环或间歇交替发作的抑郁及狂躁不安为主要表现形式。该病部分患者存在持续性抑郁，抑郁时间过长可致其出现焦虑、易怒等其他负面情绪，并增加自残、自杀风险[1]。近年来，临床倡导采用改良电休克治疗(modified electro-convulsive therapy，MECT)用于双相情感障碍抑郁发作，MECT是在传统电休克治疗(electroconvulsive therapy，ECT)基础上改良而成，是指在治疗前给予静脉麻醉，随后注射肌肉松弛药，待患者意识消失后施以一定量的电流刺激，诱使大脑皮质广泛性放电并发生一系列生理改变，以达到消除或缓解精神障碍的目的[2]。有研究结果表明，MECT联合抗抑郁药对抑郁发作具有良好的控制作用，且治疗安全性高[3]。另有研究结果表明，脑源性神经营养因子(BDNF)与抑郁症的发生、进展及预后有密切关系[4]。目前有关MECT联合抗抑郁药对双相情感障碍抑郁发作患者血清BDNF表达影响的研究报道较少。为此，本研究探讨了草酸艾司西酞普兰片联合MECT治疗双相情感障碍抑郁发作患者的效果及对血清BDNF表达的影响，以更充分地了解该方案治疗双相情感障碍抑郁发作的作用机制。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来自2019年3月至2020年10月济宁市精神病防治院收治的双相情感障碍抑郁发作患者。纳入标准：(1)符合《2018版CANMAT/ISBD双相障碍管理指南》[5]中关于双相情感障碍的诊断标准，且汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)17项版本[6]评分≥17分；(2)年龄>18岁；(3)入组前8周未采取抗精神病药等药物及其他方法治疗；(4)受试者知悉研究内容，并自愿加入，签署知情同意书。排除标准：(1)患有严重器质性疾病者；(2)有酒精或药物依赖性者；(3)合并癫痫、全身感染等MECT治疗禁忌证者；(4)有自残、自杀倾向者；(5)不能配合治疗及调查者。

本研究为随机对照研究，主要研究终点为临床疗效。通过查阅文献[7]，预计对照组患者的临床疗效为68%，研究组患者的临床疗效为93%，设双侧α=0.05，把握度为90%，利用PASS 15软件计算得到每组所需样本量为51例，共需102例，考虑到10%脱落率，最终取每组57例，共纳入114例。将纳入患者随机分配到两组内，分组方法：应用Excel函数生成114个随机数，按患者入院顺序依次分配，奇数设为对照组，偶数设为研究组。在本研究观察期间，有7例脱落，共107例患者完成研究，其中对照组、研究组分别为53、54例。对照组患者中，男性、女性分别为31、22例；年龄21～67岁，平均(44.06±6.19)岁；病程2个月至1.5年，平均(0.72±0.24)年。研究组患者中，男性、女性分别为30、24例；年龄22～65岁，平均(43.59±5.81)岁；病程4个月至1.3年，平均(0.67±0.21)年。两组患者的基线资料，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过(伦理批号：2019-伦理-003号)。

1.2 方法

(1)对照组患者采用MECT治疗，所用仪器为醒脉通电痉挛治疗仪(美国Thymatron公司生产，型号System Ⅳ)，治疗前先静脉注射硫酸阿托品注射液(规格：1 ml∶0.5 mg)0.5 mg，之后缓慢静脉注射丙泊酚乳状注射液(规格：20 ml∶200 mg)2～4 mg/kg，当睫毛反射消失、眼球无活动后静脉注射氯化琥珀胆碱注射液(规格：1 ml∶50 mg)1.0 mg/kg，待患者肢体抽动结束后开始通电治疗，通电时间约4 s，频率30 Hz，波宽0.5 ms，电流0.9 A；治疗前2周采用1周3次，第3—4周采用1周2次，第5—8周采用1周1次。(2)研究组患者在对照组的基础上联合草酸艾司西酞普兰片(规格：5 mg)治疗，1次10 mg，口服，1日1次；1周内可根据实际情况将剂量调整至1次20 mg，1日1次。两组患者均连续治疗8周。

1.3 疗效评定标准

治疗8周后，根据HAMD-17评分变化情况对两组患者的疗效进行评定。治愈：HAMD-17评分较治疗前减少≥75%；显效：HAMD-17评分较治疗前减少≥50%，但未达到75%；有效：HAMD-17评分较治疗前减少≥25%但未达到50%；无效：HAMD-17评分较治疗前减少<25%[6]。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.4 观察指标

(1)抑郁状况：于治疗前、治疗8周后采用HAMD-17评分对两组患者的抑郁状况进行评估。HAMD-17评分>24分表示可能存在重度抑郁，>17分表示可能存在轻或中度抑郁，<8分表示无抑郁。(2)血清BDNF水平：于治疗前、治疗8周后采集患者晨起空腹静脉血3 ml，在3 000 r/min转速下(离心半径8 cm)离心10 min，获得血清后于-20 ℃环境下冷藏保存，采用酶联免疫吸附法检测血清BDNF水平，试剂盒购自上海将来实业股份有限公司。(3)认知功能：于治疗前、治疗8周后采用连线测试(trail making test，TMT)[8]对两组患者认知功能进行评定。TMT包括TMT-A、TMT-B 2个方面，用时愈短，认知功能愈好。(4)不良反应：观察两组患者治疗期间有无不良反应出现，并统计各项不良反应发生率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

研究组患者的总有效率为92.59%(50/54)，明显高于对照组的71.70%(38/53)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后HAMD-17评分比较

两组患者治疗前HAMD-17评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者HAMD-17评分明显低于同组治疗前，且研究组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后HAMD-17评分比较分)

2.3 两组患者治疗前后血清BDNF水平比较

两组患者治疗前血清BDNF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清BDNF水平明显高于同组治疗前，且研究组患者明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清BDNF水平比较

2.4 两组患者治疗前后TMT-A、TMT-B时间比较

两组患者治疗前TMT-A、TMT-B时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者TMT-A、TMT-B时间明显短于同组治疗前，且研究组患者明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后TMT-A、 TMT-B时间比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

研究组患者头痛、恶心呕吐、头晕和短期记忆障碍等不良反应发生率与对照组比较，差异均无统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

双相情感障碍为一种心境障碍类型，一般呈发作性病程，即躁狂与抑郁2种状态交替反复出现。在该病中，抑郁病程通常为躁狂病程的2～3倍，且抑郁状态的恢复过程亦较躁狂慢。有关研究结果表明，双相情感障碍抑郁发作如未得到良好控制，可致病情发作频率增加或不断加重，使患者自杀风险提高[9-11]。因此，有效控制双相情感障碍抑郁发作及病情进展极为重要。

ECT为治疗抑郁发作等精神疾病的一种非药物疗法，其治疗原理是在安全范围内将短暂、一定量电流作用于大脑中枢神经，使大脑皮层癫痫样放电，并导致意识短暂性丧失，从而使精神症状得以控制。但大量研究结果发现，电休克治疗过程中常伴随有恶心呕吐、头疼等不良反应，甚至部分患者还可能因剧烈抽搐而出现骨折等不良情况[12]。近年来，MECT这一改良后的方法被应用于临床治疗，相较于ECT，MECT在治疗前使用麻醉药及肌肉松弛药，有助于提高患者治疗耐受性及安全性[13-14]。本研究将MECT联合抗抑郁药草酸艾司西酞普兰片用于双相情感障碍抑郁发作的治疗，结果显示，研究组患者治疗总有效率为92.59%，与对照组的71.70%相比，明显较高；两组患者治疗后HAMD-17评分均较同组治疗前明显降低，且研究组患者较对照组同期明显更低，提示该联合治疗方法可有效改善抑郁状况。分析其原因，MECT可通过对大脑神经施以电流刺激，改变异常的脑电波，促使与抑郁发作有关的多巴胺等神经递质释放，从而有助于缓解抑郁[15]；西酞普兰为选择性较强的5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，可与5-HT转运体蛋白的2个结合位点发生作用，使神经系统对5-HT的再摄取受到影响，致突触间隙5-HT浓度升高，从而可使抑郁症状得到改善[16]。两者作用靶点不同，合用可产生协同治疗效应，从而可实现对病情的控制。认知功能主要受海马、前额叶皮质等区域控制。有研究结果表明，抑郁症患者海马体体积明显减小，致认知功能受损[17]。本研究中，研究组患者治疗后的TMT-A、TMT-B时间均明显短于同组治疗前及对照组同期。顾卫国等[18]亦通过研究发现，经MECT治疗后，抑郁症患者海马体体积显著增大。提示在应用草酸艾司西酞普兰片基础上联合MECT可提高双相情感障碍抑郁发作患者的认知功能。

双相情感障碍抑郁的发生除与5-HT、多巴胺等神经递质分泌失衡有关外，还与脑神经细胞凋亡有很大程度关系。BDNF为神经营养因子家族的重要成员，其主要作用为诱导神经元生长、分化，同时能抑制神经元凋亡，促进受损的脑神经功能修复[19]。研究结果表明，BDNF分泌不足可导致抑郁发生，且其在血清中的表达水平与抑郁程度存在负相关关系[20]。本研究结果显示，两组患者治疗后血清BDNF水平均较同组治疗前明显升高，且研究组患者较对照组同期更高。推测其可能原因是：一方面，西酞普兰可启动细胞内转导通路，并能对脑内环磷酸腺苷起到调节作用，从而上调血清BDNF的表达[21]；另一方面，MECT通过电刺激可促使受损神经纤维发芽，诱导神经再生[22]。本研究结果发现，两组患者头痛、恶心呕吐、头晕和短期记忆障碍等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明相较于单纯MECT，草酸艾司西酞普兰片联合MECT并不会增加不良反应，安全性相对较高。

综上所述，西酞普兰联合MECT在双相情感障碍抑郁发作治疗中的应用效果较佳，可显著降低患者抑郁程度，有效提高血清BDNF表达水平，改善认知功能。值得注意的是，MECT调节双相情感障碍抑郁发作患者血清BDNF水平的具体机制尚不明确，有待后续通过动物实验进一步研究。