Gd-EOB-DTPA 增强MRI 评估肝段肝功能的可行性及可重复性研究*

张继云，陆 健，张学琴，张 涛

（南通大学附属南通第三医院影像科，南通 226006）

肝功能的准确评估可指导临床医师为肝病患者选择合适的治疗方案，对于需要进行肝脏手术切除的患者来说局部肝功能的评估为手术计划的制定及术后风险的评估提供了重要信息。目前有学者[1-2]应用钆塞酸二钠（gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine-pentaacetic，Gd-EOB-DTPA）增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估肝功能，但是对肝段肝功能的评估研究尚少，其可重复性尚不明确。本研究将探讨Gd-EOB-DTPA 增强MRI 评估乙肝患者各肝段肝脏储备功能的价值，并且初步分析参数测量的可重复性。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2015 年8 月—2018 年8 月在南通大学附属南通第三医院行Gd-EOB-DTPA 增强MRI 检查者，所有检查者均完成MRI 检查，且图像质量良好，能够对肝段肝实质进行有效的分析。纳入标准：（1）患者组：乙型肝炎肝硬化、临床怀疑有肝脏病变需行Gd-EOB-DTPA 增强MRI 检查者；（2）对照组：无慢性肝病病史肝功能正常（normal liver function，NLF）健康体检者。排除标准：（1）有肝脏手术或介入等治疗史；（2）肝脏巨块型或弥漫型占位；（3）胆道梗阻或门脉栓塞。获得入组患者MRI 检查前1 周内血清白蛋白、血清总胆红素水平（total bilirubin，TB）、凝血酶原时间、凝血酶原时间国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、肌酐（creatinine，Cr），有无腹水、肝性脑病。依据公式计算MELD 评分：R=3.78ln[胆红素（mg/dL）]+11.2ln（INR）+9.57ln[肌酐（mg/dL）]+6.43，为避免MELD 评分出现负数，当血肌酐、总胆红素及INR<1 时计为1。根据Child-Pugh评分标准将患者组分为Child-Pugh A 级（CPA）组、Child-Pugh B 级（CPB）组、Child-Pugh C 级（CPC）组。

最终共纳入检查者84例，男54例，女30例，年龄41～70 岁，平均（54.20±11.25）岁，其中患者组69例，包括CPA 组33例、CPB 组26例、CPC 组10例；对照组（NLF 组）15例。

患者组中32例间隔半年内（2～6 个月）行两次Gd-EOB-DTPA 增强MRI 检查（检查仪器为3.0T 磁共振扫描仪，扫描参数及对比剂注射速率相同），其中7例患者两次检查间隔期间肝脏病变进展较大或行肝脏手术而排除在外，余患者Child-Pugh 分级不变，且前后两次实验室肝功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）。最终进行可重复性分析病例25例，男16例，女9例，年龄41～67 岁，平均（49.16±12.72）岁。1.2 检查方法 采用Philips 3.0T Achieva 扫描仪，16 通道相控阵体线圈（SENSE-XL-TORSO），行上腹部平扫及增强MRI 扫描。患者扫描前禁食4 h 并进行呼吸训练，采取仰卧位，扫描范围从膈顶至肝脏下缘。先行平扫，采用序列：脂肪抑制TSE T2WI，扫描参数为重复时间（time of repeatation，TR） 2 000 ms，回波时间（time of echo，TE） 70 ms，视野（field of view，FOV） 36 cm，矩阵212×190，层厚7 mm；SE T1WI 正反相位，扫描参数为TR 3 751 ms，TE 54 ms，FOV 36 cm，矩阵124×102，层厚7 mm；SE-EPI-DWI 序列（b 值=800 s/mm2），扫描参数为TR 77 ms，TE 1.15 ms，FOV 36 cm，矩阵236×199，层厚8 mm，行全肝扫描。经外周静脉注射Gd-EOB-DTPA（商品名Primovist、普美显，德国拜耳医药公司），按0.025 mmol/kg 体质量，以1～1.5 mL/s 速率团注，注射完毕后以20 mL 生理盐水冲洗。在注射对比剂后20 s（动脉期）、60 s（门静脉期）和3 min（延迟期）采用肝脏增强T1 高分辨率各向同性容积激发（T1 high resolution isotropic volume excitation，THRIVE）序列扫描全肝，扫描参数为TR 3 ms，TE 1.4 ms，FOV 36 cm，翻转角（flip angle，FA）10°，矩阵250×220，层厚2.5 mm，层间距0.25 mm，层数64～72。肝胆特异期于注射对比剂后延迟10 min和20 min 行全肝扫描，扫描序列同前。

1.3 图像分析 所有图像由2 名具有2 年以上腹部阅片经验的诊断医师在图像存储和传输系统（picture archiving and communication system，PACS）工作站上共同阅片，取得一致意见作为最终测量结果。

1.3.1 肝实质信号强度（signal intensity，SI） 根据Couinaud分段法，将肝脏分为五叶八段（S1～S8）。在每个肝段选择3 个合适的感兴趣区（region-of-interest，ROI），尽量大且避开血管、胆管及占位病变。分别在平扫、注射对比剂20 min 后测量肝脏八段ROI 的信号强度SI（SIpre、SI20min），测量时尽量确保同一患者不同时相同一肝段的ROI 选自同一层面且大小相同、位置恒定，每个肝段3 个ROI 测得的平均信号值为这一肝段信号强度。在肝门层面测量各时间点左右两侧竖脊肌信号强度，取平均值作为竖脊肌平均信号强度SImuscle，见图1。

图1 Child-Pugh A 级乙肝肝硬化患者Gd-EOB-DTPA 增强MRI 图像

1.3.2 肝脏肌肉信号比增加率（increase rate of liver-tomuscle ratio，△LMR） 增强前后用pre，post 表示。肝脏肌肉信号强度比（liver-to-muscle ratio，LMR）=肝脏SI/肌肉SI；△LMR=LMRpost-LMRpre/LMRpre。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件分析数据，计量资料以表示，肝脏各肝段增强后20 min△LMR（△LMR20min）的比较采用单因素方差分析，不同肝段间的比较应用建立只考虑主效应的两因素方差分析模型，两两比较采用LSD 法；采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC 曲线）分析△LMR20min鉴别NLF-CPA 和CPBCPC 组的诊断效能；△LMR20min与MELD 评分的相关性采用Spearman 秩相关分析。

可重复性研究：采用配对t 检验比较入组患者前后两次检查△LMR20min的差异，以评价重复测量的系统误差。应用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）评价前后两次检查△LMR20min的相关性，ICC＞0.80 为相关性良好，0.61～0.80 为相关性中等，0.41～0.60 为相关性一般，0.11～0.40 为相关性较低，≤0.10 为无相关性。使用MedCalc 软件的Bland-Altman 法对两次扫描测量的△LMR20min值进行可重复性评价，计算两次检查测量差值的95%CI、可重复性系数（repeatability coefficient，RC）及变异系数（coefficient of variation，CV）。双侧检验P<0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同肝功能组患者△LMR20min比较 注射Gd-EOB-DTPA 后，不同肝功能组各肝段△LMR20min的比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。相同肝功能级别患者肝脏8 段间△LMR20min的比较，NLF、CPA、CPB 组肝段间的比较差异均有统计学意义（均P<0.05），见表1；CPC 组段间比较差异无统计学意义（P＞0.05），各肝段不同肝功能组间两两比较结果，见表2。

表1 不同肝功能级别患者各肝段△LMR20min 的比较（）

表1 不同肝功能级别患者各肝段△LMR20min 的比较（）

表2 各肝段不同肝功能组间两两比较结果

2.2 △LMR20min诊断NLF-CPA 和CPB-CPC 组肝功能异常的效能 ROC 曲线分析结果显示，△LMR20min对诊断NLF-CPA 和CPB-CPC 组肝功能的价值相对较好，见表3。

2.3 各肝段△LMR20min与MELD 评分的相关性分析肝脏S1～S8 段△LMR20min与MELD 评分均呈负相关（r=0.290、-0.357、-0.357、-0.321、-0.378、-0.419、-0.405、-0.341，均P<0.001）。

2.4 各肝段△LMR20min评估肝功能的可重复性研究对入组病例前后两次磁共振检查测得各肝段△LMR进行比较，见表4。

3 讨论

在中国由于慢性乙型肝炎导致的肝硬化占绝大多数[3]，肝功能的准确评估可以指导临床医师选择合适的治疗方案。目前临床肝功能评估方法大多数是对全肝功能进行评估，而肝脏手术切除患者需要一种既可以提供肝脏解剖信息又可以进行叶段肝功能评估的方法，对患者是否可以耐受局部肝脏手术切除以及术后残肝功能能否满足机体需求进行评估[4-5]。

Gd-EOB-DTPA 为肝胆特异性磁共振对比剂，静脉注射后约50%剂量可通过肝窦面上的有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）从细胞外间隙转运至肝细胞内被肝细胞特异性摄取，并通过肝脏毛细胆管细胞膜上多药抵抗蛋白排泄入胆汁。Gd-EOB-DTPA 为顺磁性对比剂，可增加T1 弛豫率，有效缩短组织细胞T1 时间。功能正常的细胞摄取Gd-EOB-DTPA 使T1 时间减少而呈高信号，随着肝细胞受损程度增加，肝细胞对Gd-EOBDTPA 的摄取能力下降，肝实质显示为低信号[6]，但肝实质信号强度受多种因素干扰，以相对稳定的△LMR为研究参数，从而更能反映信号变化的规律[1，7]。此外MRI 检查无辐射，患者对Gd-EOB-DTPA 的耐受性好[2]，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 肝胆期图像在提高肝硬化患者肝内病变检出率及增强诊断医师信心[8]的同时可以进行肝脏无创安全的肝功能评估。

表4 各肝段△LMR20min 两次测量的比较（）

表4 各肝段△LMR20min 两次测量的比较（）

有研究[9-13]表明不同肝段间肝功能存在差异。本研究定量分析Gd-EOB-DTPA 增强MRI 肝胆期肝脏各段△LMR20min，得出不同级别肝功能组患者肝脏各段△LMR20min差异均有统计学意义，大部分肝段随着肝功能级别的增加，△LMR20min呈递减趋势，NLF、CPA、CPB 组不同肝段△LMR20min差异有统计学意义，推测原因：（1）不同肝段肝细胞及胆管分布不同，且血流分布状态不同，△LMR20min可以体现这种差异；（2）可能这部分患者不同肝段间肝功能确实存在差异，这也从另一方面说明本研究的意义所在。而CPC 组不同肝段间的比较差异无统计学意义，可能是因为患者肝功能受损程度较重，整体肝实质肝细胞的受损程度加重且趋于相对均匀，但一般情况下CPC 组△LMR20min数值相对较低，且肝功能正常组患者肝脏总体的△LMR20min数值较肝功能异常组高。NLF 者及CPA 组患者耐受情况较好，而CPB 组和CPC 组患者情况较差，临床医师对轻度及中重度肝功能受损的患者治疗方案有所不同[5]，所以本研究将NLF 和CPA 分为一组，CPB 和CPC 为一组进行ROC 分析，△LMR20min对肝脏各段NLF-CPA 与CPB-CPC 的诊断效能均≥0.75。本研究结果显示各段△LMR 与MELD 评分系统均有相关性。

肝实质组织病理成分不同而导致H+质子含量不同，直观地体现在MRI 图像上的亮暗差别，即反映在磁共振信号强度的差别上。但信号强度的表现特点除了受组织本身的质子密度、T1 值、T2 值、磁敏感性等因素影响外，成像过程设备采用的不同脉冲序列及相关的重复时间、回波时间、反转角等参数均影响磁共振信号强度。Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1mapping 成像可以进行肝功能评估[13]，虽然T1 弛豫时间较稳定，但是Gd-EOB-DTPA 增强MRI T1ma pping 成像作为一种新的成像技术，需要额外的序列且在各基层医院推广困难。直接测量肝实质信号强度简便易行，无需其他额外设备和软件，可操作性强，且一站式应用Gd-EOB-DTPA 增强MRI 显示肝脏病变的同时进行无创的肝功能评估对于临床医师及肝病患者都有重要意义，目前诸多学者[1，6-7，9-14]已证实Gd-EOB-DTPA 增强MRI 能够反映肝脏功能。本研究结果显示，25例患者间隔半年内行两次MRI检查测量的△LMR20min数值相近；且部分肝段前后两次比较相关性较好，部分相关性一般，可能原因是由于两次检查总体肝功能一致但肝段肝功能分布相对不均，虽然在筛选病例中保证总体肝功能Child-Pugh分级一样；部分肝段RC 达到0.909%，可重复性较高。

本研究局限性：（1）Child-Pugh 分级为全肝功能的分级，在一定程度上并不能代表不同肝段肝功能状态；（2）纳入病例数较少，且CPC 级以及可重复性研究中病例数相对更少；（3）可重复性研究中，所纳入的病例两次MRI 扫描的间隔时间相对较长，仅探讨了不同时间的可重复性，对不同机器以及不同测量人员的可重复性并未进行讨论，研究内容中也未对不同肝功能组患者分别比较，且纳入患者代谢状态、血糖含量、年龄因素对于肝脏摄取及排泄均有影响。未来希望通过对多中心更多病例的分析，得到一个更为精确的评估肝功能的方法，并且完善可重复性试验方案进一步验证其可重复性。

综上，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 作为一种安全、可靠的检查技术，可以一站式诊断肝脏病变的同时，描述不同肝段肝功能，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 延迟20 min 肝胆期对肝功能的评估具有良好的可行性及可重复性。