摄入不同种类的食用油对非酒精性脂肪性肝病的影响

王梓雯， 王瑞峰， 郭连生， 张 瑞， 徐 敏， 王小兵

1 哈尔滨医科大学附属第一医院 消化内科， 哈尔滨 150000；2 哈尔滨医科大学附属第四医院 消化内科， 哈尔滨 150000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征在肝脏的表现，与肥胖、胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病、高脂血症等相关[1]。NAFLD主要是由于饮食不当及IR引起对脂肪细胞的脂解抑制失败，导致脂肪细胞过度分解，从而过量游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)进入肝脏，超过肝脏的处理能力，进而导致肝脏脂质沉积诱发肝脏脂肪变性[2]。随着时间的积累肝脏脂质沉积逐渐加重，引发肝脏炎症、纤维化，甚至诱发肝硬化乃至肝癌[1]。近年来NAFLD患病率不断提高，预计到2030年，它将成为全世界肝移植的主要适应证[3]。NAFLD是多方面致病因素共同作用的结果，机制不甚清楚，尚缺乏确切有效的治疗药物[4]。因此，从预防入手，干预不良饮食习惯，防止或减轻肝脏脂肪沉积尤为重要。我国2018年NAFLD防治指南推荐，饮食指导应兼顾能量摄入限制、膳食结构调整并避免不良膳食行为[5]。油类是引起肝脏脂肪变性的主要膳食成分，在日常饮食中不可或缺，本文将对几种日常摄入的油类(主要指食用生物油)对NAFLD不同的影响进行简要总结。

1 油类

生物油分为动物油和植物油，是日常饮食的重要构成，也是同质量产生能量最高的营养物质。生物油中富含脂肪酸(fatty acid, FA)，而NAFLD与FA代谢紊乱密切相关，FA水平升高是导致脂肪肝的重要因素[6]，其发病机制包括血液中FFA浓度增加、肝脏FA生物合成增加，还与β-氧化相关。

FA主要根据双键的存在与否分为饱和脂肪酸(saturated fatty acid, SFA,无双键)、单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid, MUFA,有1个双键)和多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA,有2个或最多6个双键)；此外，根据双键的构型分为顺式和反式，根据FA甲基端第1个双键的位置分为omega-3和omega-6 PUFA[7]。

不同种类的膳食FA在NAFLD的发病机制中对肝脏脂肪毒性的作用不同。研究[8]表明，过度食用SFA、反式脂肪酸、单糖和动物蛋白等营养物质对肝脏有害，它们调节肝脏中甘油三酯(TG)的积累和抗氧化活性，从而影响胰岛素敏感性和餐后TG代谢。而MUFA、omega-3 PUFA、膳食纤维和植物蛋白被认为对肝脏有益[9]。不同油类所含脂肪酸及其他组分可能不同，因此，评估不同油类对NAFLD的影响是饮食调整的基础之一。

1.1 鱼油 研究[10]表明以蔬菜、水果、五谷杂粮、鱼类、豆类等为主的地中海饮食富含鱼油和橄榄油，可降低人类患NAFLD的风险，推荐NAFLD患者食用。鱼油含omega-3 PUFA，增加omega-3 PUFA消耗可减少肝脂肪变性[11]。Omega-3 PUFA富含二十二碳六烯酸，研究[12]表明二十二碳六烯酸可改善NAFLD患者肝脏代谢和胰岛素敏感性。一项6个月的介入性研究[13]表明,每天给予8～18岁肥胖的NAFLD男性患者鱼油2 g(其中omega-3 PUFA 1.2 g)，脂肪肝指数及肝转氨酶有所下降，炎症及氧化应激也有所改善。另一项研究[14]发现成年NAFLD患者食用富含omega-3 PUFA的医用食品(MF4637)24周可显著减轻肝脏脂肪变性。此外，Okada等[15]针对18～75岁非酒精性脂肪性肝炎患者的6个月随机对照试验表明，服用omega-3 PUFA后内质网应激和线粒体功能有所改善。

啮齿动物的研究也证明了鱼油对NAFLD的有益作用：Harari等[16]给予小鼠添加鱼油的高脂饮食(high-fat diet, HFD)9周，证明添加鱼油可显著降低NAFLD评分及血清中TG，并降低炎症基因IL-6和单核细胞趋化蛋白1的表达。Lionetti等[17]给予Wistar大鼠6周含鱼油的HFD，可通过改善线粒体FA的利用率而减少肝脏脂质的储积，并促进线粒体融合，从而减轻肝细胞损伤。这说明鱼油对NAFLD代谢方面也有所改善。

1.2 橄榄油 作为地中海饮食的一部分，橄榄油对心血管系统、肥胖、糖尿病和相关代谢紊乱有益[18]。橄榄油中主要成分为油酸(70%～80%)，为MUFA。橄榄油中还含有超过30种酚类化合物，这些化合物具有抗氧化和清除自由基的特性[19]。其中，羟基酪醇(hydroxytyrosol, HT)是含量最多的酚类化合物，有代谢调节和细胞保护作用[20]。一项随机对照试验[21]显示，4～16岁NAFLD青少年服用HT和维生素E混合物后肝脂肪变性、氧化应激及IR均有改善。Gori等[22]的研究表明HT对肝细胞脂肪变性具有保护作用。而HT的这些有益特性可能是通过调节线粒体功能实现的。Dong等[23]通过体内研究表明，HT减弱了团头鲂肝脏脂质沉积并减轻线粒体超微结构的改变。体外研究表明HT能减少肝细胞脂肪沉积，抑制活性氧的形成，促进参与线粒体生物合成相关因子表达。

但关于橄榄油对NAFLD影响的研究并不一致。在一项随机对照试验[18]中，NAFLD患者每日食用20 g橄榄油，12周后肝脏脂质沉积得到改善，但这与炎症和氧化应激的显著改善无关。Harari等[16]给予小鼠9周添加橄榄油的HFD，肝脏脂肪变性虽有轻微改善，但肝脏炎症未有好转。而Chen等[24]的研究表明，喂养特级初榨橄榄油16周后，NAFLD大鼠肝脏脂肪变性从大泡性变为微泡性，肝脏炎症、气球样变和纤维化也有所减轻。较高等级的橄榄油(如特级初榨和初榨)含有较高含量的酚类化合物，这些物质在橄榄油精炼或加热时会流失[25]。这些研究的差异可能与橄榄油中酚类化合物的含量、喂养时间和物种差异等因素有关。Djohan等[26]给予Wistar大鼠含30%橄榄油的HFD 12周，发现大鼠肝脏脂肪变性加重，TG和胆固醇明显升高。除此之外，他们还观察到大鼠肝脏中促进成脂基因表达的过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)γ增多，而调控线粒体β-氧化的PPARγ辅因子1则有所减少。但这项研究并不能证明橄榄油会加重人类NAFLD，因为人类摄入的平均橄榄油量低于本次HFD。因此，需要进一步的研究来确定高剂量的橄榄油对人类健康的影响。

1.3 猪油 主要成分为猪油的高脂饲料被广泛用于NAFLD动物造模，用于啮齿动物的经典饲料为D12451(45%能量来自脂肪)和D12492(60%能量来自脂肪)。随着NAFLD的进展，除了肝脏脂肪变性外，会逐渐出现炎症、氧化应激甚至纤维化，这可能与猪油中富含SFA有关。摄入SFA可导致抗氧化剂谷胱甘肽代谢受损，从而引起氧化应激，加重NAFLD[25]。此外，SFA还可以通过诱导由Toll样受体4激活介导的促炎细胞内途径来促进肝脏炎症，从而增加TNFα产生[27]。一项包含2000多例不同种族NAFLD患者的队列研究表明，含patatin样磷脂酶域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3, PNPLA3)的单核苷酸多态性rs738409与肝细胞中的脂肪积聚密切相关[28]。而喂食SFA的小鼠比正常饮食的小鼠肝细胞中PNPLA3的表达高出23倍，这种上调随着禁食而逆转[29]。这表明食用含高SFA的饮食可能会导致遗传变异，进而影响NAFLD的易感性。

猪油对NAFLD线粒体代谢方面也有所报道。Lionetti等[17]发现富含猪油的HFD组肝脂质积聚较多，线粒体较短，主要为球形，且线粒体融合蛋白2较正常组明显降低，而分裂相关的蛋白则较正常组升高。线粒体是一个高度动态的结构，其结构在持续的分裂和融合中保持平衡。线粒体分裂蛋白表达升高、融合蛋白表达降低，使线粒体网络结构片段化，嵴结构破坏，引起线粒体损伤，ATP产量减少，进而促进NAFLD的进展[30]。

1.4 棕榈油 棕榈油是目前世界上消耗最多的油类[31]，富含SFA，特别是棕榈酸。棕榈酸可增加肝含NOD样受体家族Pyrin域蛋白3炎症小体的表达，诱导肝脏分泌IL-1β和TNFα，促进NAFLD的进展[31]。有研究[32]表明，给予C57BL/6J小鼠富含棕榈油的HFD后，体质量及血糖较正常饮食组明显增加，且出现肝细胞脂肪变性、炎症及气球样变性。尽管也有研究[7]表明，给予C57B/6J小鼠含5%新鲜棕榈油的HFD 9周后，较同样营养构成比的HFD组相比，调节FA合成的脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)及其转录因子甾醇调节元件结合蛋白-1c (sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c) mRNA表达水平下调。但较正常饮食组相比，含棕榈油的HFD组小鼠肝脏脂肪变性仍明显加重。此外，这项研究还表明经油炸处理的棕榈油对肝脏的有害作用会加强。然而Djohan等[26]对Wistar大鼠的实验表明，12周富含30%棕榈油的HFD(55%能量来自脂肪)损害了葡萄糖耐量，但不会导致肝脏脂肪的显著沉积。这可能与棕榈油的新鲜程度、在HFD中占比、喂养时间和啮齿动物种类不同有关。

1.5 椰子油 尽管椰子油中也含有SFA，但其主要富含中链饱和脂肪酸(medium chain fatty acid, MCFA)。有报道[7]称，仅在椰子油中发现短链和中链饱和脂肪酸(<12个碳原子的SFA)。FA的饱和度和碳链的长短等因素直接影响其生物利用度。与MUFA和PUFA相比，MCFA在体内吸收迅速，可以更快地被线粒体和过氧化物酶体途径氧化，改善FA β-氧化，从而发挥对NAFLD的保护作用[33-34]。有研究[35]比较了初榨椰子油(virgin coconut oil, VCO)、精炼椰子油、橄榄油和菜籽油对大鼠的影响，发现喂食VCO的大鼠血脂及肝TG是4组中最低的，FAS及SREBP-1c的基因表达下调。另一方面，PPARα及其参与FA氧化的靶基因表达上调。有报道[36]称，超长链脂肪酸(>20个碳原子)需要过氧化物酶体β-氧化来缩短链长，以完成线粒体中的氧化。这可能是同样时间内，VCO较橄榄油和菜籽油降脂作用明显的原因。

VCO是从新鲜椰子中提取的未精炼的油，富含MCFA，它比精炼椰子油含有更多的植物营养素和多酚抗氧化剂[35]。Narayanankutty等[37]研究中，补充VCO可降低血脂，改善IR，扭转Wistar大鼠肝脂肪变性的情况，提高抗氧化能力。然而，加热的VCO喂养的大鼠没有表现出明显的变化。这可能与热氧化椰子油中多酚类物质大量减少有关。

此外，不同摄入量的VCO对NAFLD的影响可能不同。Adeyemi等[38]研究表明，尽管不同摄入量的VCO均会降低NAFLD大鼠促炎因子IL-6的表达，但给予200 mg/kg VCO可改善NAFLD，而摄入量提高至600 mg/kg会影响抗氧化酶含量，导致肝脏结构破坏，加重NAFLD。因此，VCO对大鼠NAFLD起到保护作用的最适摄入量还需要进一步研究。

1.6 松子油 研究[39]表明补充从松科植物种子中提取的松子油可降低小鼠体质量并改善肝脏脂肪变性。松子油有一种特有物质——皮诺敛酸，它是一种以非亚甲基链被双键所中断为特征的特殊omega-6 PUFA[39]。体外实验[40]表明皮诺敛酸可能通过下调参与HepG2细胞脂质合成代谢途径的基因(SREBP-1c、FAS和硬脂酰辅酶A去饱和酶1)而减少脂质沉积。Zhang等[41]进行的NAFLD体外研究显示皮诺敛酸能显著抑制肝细胞脂质积聚、氧化应激和炎症反应，其阻止肝细胞内脂质积聚可能是通过上调AMPK/SIRT1信号通路实现的。未来还需要临床观察验证松子油对NAFLD患者的影响。

2 总结

综上所述，omega-3 PUFA含量丰富的鱼油、酚类化合物较多的橄榄油和VCO，以及富含皮诺敛酸的松子油被认为可以减轻肝脏脂肪变性，而过度摄入富含SFA的猪油和棕榈油则会加重肝脏脂质沉积。日常生活中油类的摄入要适量，过多摄入会超出机体处理能力，可能造成IR、肝脏脂质沉积、炎症、氧化应激等，损害机体健康。本文主要总结了人类经常食用的几种油，还有好多油类没有列出，但其他油类的成分可能和上述某些油类成分类似，因此分析油类中那些有益或有害成分更加重要。

NAFLD是一种多系统受累的代谢性疾病，除与2型糖尿病和代谢综合征密切相关外，还有证据表明NAFLD与多种慢性疾病(如冠心病[42]、慢性肾脏病[43]、结直肠癌和乳腺癌[44]等)相关。从预防医学入手，科学的饮食指导，合理的膳食搭配等生活方式的干预不仅可以有效预防NAFLD发病和延缓其进展，同时，对上述相关疾病的防治也有着深远的意义。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王梓雯负责搜索相关文献，撰写论文；王瑞峰负责对初稿进行修改；郭连生、张瑞、徐敏负责进一步扩充初稿；王小兵指导撰写。