特利加压素联合白蛋白治疗肝肾综合征效果的预测因素

曹倩玫， 梅浙川

重庆医科大学附属第二医院 消化科， 重庆 400010

肝肾综合征(HRS)是终末期肝病的严重并发症。国际腹水俱乐部最近将1型HRS(HRS-1)更名为HRS-AKI，并提出了其定义和诊断标准，取消了旧的亚型分类[1]。目前首选的药物治疗方案是特利加压素联合白蛋白治疗。肝移植是目前最有效的治疗方法。特利加压素联合白蛋白治疗是等待肝移植的HRS患者的可靠桥接治疗选择，应用特利加压素和白蛋白进行移植前治疗可改善肝移植术后患者的预后[2-3]。

1 发病机制

1.1 有效血容量减少 HRS的病理生理学机制十分复杂，但其关键在于有效血容量的显著减少，这是由于血液重新分配到内脏循环中和心输出量相对不足引起的[4]。逐渐进展的门静脉高压导致内脏血管切应力增大，增加细菌肠道移位，内源性血管扩张物质大量产生，大量循环血容量聚集于扩张的内脏血管床中[5]。自发性细菌性腹膜炎发生后促炎细胞因子的释放可加剧内脏和外周血管舒张[6]。最初这些变化通过高动力循环来代偿，但随着肝病进展，血管扩张程度超过可代偿的范围，平均动脉压(mean artery pressure，MAP)进一步降低，最终导致组织和器官灌注不同程度受损[7]。

1.2 肾血管收缩 MAP的下降导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统活动增加，RAAS和交感神经系统的激活引起去甲肾上腺素和血管紧张Ⅱ的释放，导致严重的肾血管收缩和肾血流量减少，最终导致功能性肾功能不全的发生[7-8]。在肝硬化的动物模型中发现，其肾血管对去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ的收缩反应增强[9]。另外，某些血管活性物质(如半胱氨酰白三烯等)的合成增加也可能影响肾血流量或肾小球微循环[9]。

1.3 白蛋白降低及功能障碍 失代偿期肝硬化患者的内源性白蛋白不仅降低，而且功能受损[5]。白蛋白降低导致血浆胶体渗透压下降，有效循环血容量减少。患者体内的有毒物质(如胆红素、内毒素、NO和细胞因子等)可被白蛋白结合，并被免疫调节或解毒，白蛋白功能障碍导致这些有毒物质水平升高，而这些物质在HRS的病理生理过程中起着重要的作用[5]。

1.4 肝硬化性心肌病 心率、心输出量和血容量增加是肝硬化高动力循环的显著特征[10]。随着疾病的进展，患者从高心输出量状态演变为心功能障碍状态，其特征是心脏反应性迟钝、舒张功能受损、心输出量减少[10]。肝硬化性心肌病对循环的影响与低心输出量导致肾血流量减少、肾小球滤过率(GFR)降低有关[11]。

1.5 肾上腺功能不全 肝硬化背景下发生的肾上腺功能不全——肝肾上腺综合征，可能会影响25%～65%的失代偿期肝硬化患者[12]。与肾上腺功能正常的患者相比，这些患者的动脉血压较低，血清肾素和去甲肾上腺素浓度较高，患HRS-AKI的风险和短期病死率增加[13]。其机制可能是通过下调β-肾上腺素能受体数目、调节儿茶酚胺对心肌收缩及血管反应性的作用，进一步加剧血流动力学障碍[12]。

1.6 全身炎症反应 近一半的HRS-AKI患者伴有全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其与感染的存在无关[14]。全身炎症反应可能导致血管扩张物质产生增加，从而进一步降低全身血管阻力和有效循环血容量[14]。血清促炎细胞因子在合并自发性细菌性腹膜炎或慢加急性肝衰竭的患者血清中进一步升高，而这两者均是HRS-1常见的诱因[15]。

1.7 肝肾反射 目前有实验证据支持肝肾压力感受性反射的存在，该反射起源于肝脏，可引起肾交感神经活动的改变[12]。肝窦压力的变化刺激腺苷的局部释放，进而激活肝脏传入交感神经系统，后者通过肾传出交感神经系统继而诱导肾血管收缩[16]。目前肝肾反射机制尚未完全阐明，具有潜在的治疗意义。

2 药物治疗

目前首选的药物治疗方案是特利加压素联合白蛋白治疗。

特利加压素诱导内脏血管收缩使循环血液重新分配，有效血容量增加，肾脏灌注改善[17]；同时也可通过收缩内脏血管降低门静脉压力和肝脏静脉压力梯度，从而改善HRS患者肝脏和肾脏的血流动力学[18]。现已证实，特利加压素治疗可增加HRS患者的心输出量并降低其血浆肾素活性[19]。此外，特利加压素通过降低门静脉压力，减少细菌移位，进而减少内毒素血症和促炎细胞因子的产生[20]。

高渗白蛋白可通过将液体吸入体循环促进内脏血容量重新分布。输注白蛋白可降低NO和其他细胞因子水平[21]。白蛋白可改善心脏收缩功能障碍，可增加合并顽固性腹水HRS患者的心脏指数[22]。另外，有研究[23]表明，合并腹水的肝硬化患者应用白蛋白可使其血浆肾素活性、醛固酮水平和交感神经活性明显降低。40%～50%的患者使用特利加压素和白蛋白联合治疗后肾功能可显著改善，HRS的逆转与患者生存率提高密切相关[24]。

3 治疗效果的预测因素

3.1 基线资料

3.1.1 年龄 一项前瞻性队列研究[3]发现，年龄是HRS-1患者治疗反应和生存率的独立预测因素，年龄>65岁是90天生存率的负性预测指标。在没有肝衰竭的年轻HRS患者中使用血管收缩药物和白蛋白治疗更有效。Hinz等[25]回顾性研究发现，年龄是与HRS患者治疗反应唯一相关的因素，年龄>63岁是治疗无应答的预测指标。Testro等[26]研究也发现年龄是HRS患者治疗后肾功能改善的一个预测因素。因此，年龄对HRS患者的治疗效果具有重要的预测价值，年龄较小的HRS患者有望取得更满意的治疗效果。但由于现有研究纳入的病例较少，未来仍需大规模研究以确定具有最佳预测价值的年龄阈值。

3.1.2 MAP、心率、尿量 在一项前瞻性研究[27]中，多因素分析显示基线MAP是治疗反应的独立预测因素，高基线MAP与治疗应答有关。Rodríguez等[28]研究发现，与治疗应答者相比，无应答者的基线心率更低。Ghosh等[29]的一项前瞻性研究中，多因素分析显示基线尿量与治疗反应相关。Martín-Llahi等[30]研究也发现基线尿量是肾功能改善的独立预测因素。基线MAP、心率和尿量可反映HRS患者的初始有效血容量及循环功能情况，因此对治疗效果具有一定的预测价值。然而，由于目前相关研究证据较少，仍需更多研究来证实这些结论。

3.1.3 实验室指标

3.1.3.1 血肌酐(SCr) Sanyal等[31]的一项前瞻性研究发现，基线SCr是HRS逆转的重要预测指标。一项队列研究[32]发现，基线SCr较低与HRS患者出现治疗应答相关。多变量分析显示基线SCr是治疗反应的唯一独立预测因素，基线SCr≥3.5 mg/dL与治疗无应答相关。在一项多中心前瞻性研究[33]中，多因素分析显示，当不考虑治疗因素时，基线SCr水平是HRS逆转的唯一重要预测指标。Martín-Llahí等[30]研究也发现基线SCr是患者肾功能改善的独立预测因素。因此，基线SCr对HRS患者的治疗效果具有较好的预测价值，基线SCr越低，越有可能出现治疗应答。然而，具有预测价值的基线SCr临界值的确定仍需要更多研究。

3.1.3.2 肌酐清除率、血清肾素水平 在一项前瞻性临床研究[27]中，多因素分析显示基线肌酐清除率和血清肾素水平是治疗反应的独立预测因素。治疗应答者的血浆肾素活性显著降低，同时肌酐清除率升高，而无应答者中则无此效应，部分应答者中出现中度效应。基线肌酐清除率可反映患者初始肾功能情况，血清肾素水平可反映RAAS的活动情况从而间接反映肾灌注情况，两者对HRS患者的治疗效果均具有一定的预测价值，但仍需更多研究证实。

3.1.3.3 胆红素水平 Nazar等[34]的一项前瞻性研究中，多因素分析显示基线血清胆红素水平是治疗反应的独立预测因素，ROC曲线显示其预测治疗反应的最佳临界值为10 mg/dL。Abdel-Razik等[35]的研究也发现基线血清胆红素水平与治疗反应相关，ROC曲线显示临界值(8 mg/dL)可很好预测患者的治疗反应。因此，基线血清胆红素水平对HRS患者的治疗效果有较好的预测价值，但预测治疗反应的最佳临界水平仍不确定，高血清胆红素水平与治疗反应不佳有关的机制目前尚不明确，值得进一步研究。

3.1.3.4 白细胞计数(WBC)、白蛋白水平、INR值 一项前瞻性研究[30]表明，基线WBC是肾功能改善的独立预测因素，治疗无应答者的基线WBC更高。一项回顾性研究[36]发现，治疗应答组和无应答组患者的初始白蛋白水平具有统计学差异，治疗应答者的初始白蛋白水平更高。Rodríguez等[28]研究发现，与治疗应答者相比，无应答者的基线INR值更高。三者对治疗效果的预测价值仍需更多研究证实。

3.1.3.5 尿钠、尿NGAL水平 在一项前瞻性研究[29]中，多因素分析显示基线尿钠水平与治疗反应相关，治疗应答者的基线尿钠水平显著高于无应答者。有研究[37]显示，较高的尿NGAL水平与治疗无应答相关，可能与这些患者中急性肾小管坏死的存在有关。两者对治疗效果的预测价值仍有待进一步研究。

3.1.4 临床评分

3.1.4.1 Child-Pugh评分 一项回顾性研究[38]发现Child-Pugh评分是HRS-1患者治疗反应和生存率的独立预测因素。Heidemann等[36]研究发现，治疗应答者组有更多的Child-Pugh A级患者，而无应答者组则有更多Child-Pugh B级患者。在一项前瞻性研究[39]中，多因素分析显示仅有Child-Pugh评分与治疗反应有关，ROC曲线显示评分临界值为10分。Child-Pugh评分是临床上常用的一种肝功能分级标准，该评分的生化指标包括总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间，目前已有研究[34-36]证实基线总胆红素水平和白蛋白水平对治疗反应有独立预测价值。因此，Child-Pugh评分对治疗效果具有较好的综合预测价值，但仍需进一步确定预测的标准。

3.1.4.2 MELD评分 一项回顾性研究[38]表明，MELD评分是HRS-1患者生存率的独立预测因素，而MELD评分<20分与HRS-1患者的治疗反应独立相关。一项前瞻性研究[31]发现基线MELD评分是HRS逆转的重要预测指标。一项多中心前瞻性随机对照研究[40]中，多变量分析显示HRS逆转的唯一独立预测因素是基线MELD评分。von Kalckreuth等[41]的研究也发现，MELD评分是治疗反应的预测因素。对特利加压素和白蛋白治疗有反应并且可维持足够肾功能的患者，有学者[42]建议使用基线MELD或MELD-Na评分作为肝移植候选人名单排序的依据。MELD评分是重要的终末期肝病评分模型，该评分标准整合了血清胆红素水平、INR和SCr，目前有研究[28,30-35]证据支持这三者对治疗反应的独立预测价值。因此，基线MELD评分对治疗效果具有良好的综合预测价值，但仍需进一步研究以确定其预测标准。

3.1.4.3 CLIF-SOFA评分 一项前瞻性研究[28]表明，治疗无应答者的CLIF-SOFA评分显著高于应答者，ROC曲线显示在具有治疗反应预测价值的变量中，CLIF-SOFA评分最准确。由于目前相关研究较少，该评分的预测价值仍需更多研究证实。

3.1.5 SIRS 一项多中心回顾性研究发现，SIRS的存在能改善HRS-1患者对特利加压素联合白蛋白治疗的肾脏反应，但机制目前仍不明确。在没有合并感染的情况下，SIRS可能是识别对特利加压素治疗有反应的HRS-1患者亚群的一个额外的预测因素[43]。有研究[44]表明，在存在感染和炎症反应增加的情况下，特利加压素的作用会增强，而与促炎细胞因子水平的变化无关。目前相关机制仍有待进一步研究。

3.2 动态变化指标

3.2.1 MAP变化 Sanyal等[31]的研究发现，从基线到治疗结束时MAP的总体升高值与治疗反应相关，治疗应答组的MAP增幅显著高于无应答组。在Abdel-Razik等[35]的研究中，多因素分析显示治疗第3天MAP升高≥5 mmHg是治疗反应的独立预测因素。治疗应答者的MAP上升通常发生在SCr下降之前，这表明由MAP大幅增加所预示的高动力循环的校正在HRS逆转的过程中可能是关键和必需的。然而，约1/3没有早期血流动力学反应的患者在治疗结束时可表现出肾功能改善。因此，如果治疗第3天MAP没有改善，也不应停止使用特利加压素治疗。一项回顾性队列研究[45]根据治疗后MAP是否早期大幅升高(3 d内升高>10 mmHg)将患者分为MAP有应答者和无应答者。研究发现，MAP应答者治疗成功率显著高于无应答者，这一结论在基于目标导向治疗的前瞻性试点研究中得到进一步证实。一项荟萃分析[46]显示，HRS患者在血管收缩药物治疗期间MAP的升高与SCr降低和尿量增加密切相关，并且与治疗反应有很强的相关性。因此，HRS患者早期MAP的变化对治疗效果具有较好的预测价值，MAP早期大幅升高的患者有望取得较满意的治疗效果。

3.2.2 肾脏微循环变化 Schneider等[47]的研究发现肾脏超声造影是一项量化HRS患者的肾皮质微循环情况的检查。超声造影衍生的肾皮质灌注指数显示特利加压素治疗后肾皮质灌注的显著变化。由于该研究规模较小，因此仍需进一步研究确定其预测治疗反应的敏感性和特异性。

3.2.3 实验室指标

3.2.3.1 SCr变化 一项前瞻性研究[27]发现，DCD4[(SCr基线值-治疗第4天的SCr值)×4]>0.15 mg·dL-1·d-1可准确预测超过90%的患者的治疗反应。Abdel-Razik等[35]的研究发现，SCr的早期降低可作为治疗反应的预测指标。在治疗第3天，SCr降低至少0.5 mg/dL的患者中有79%出现治疗应答。一项多中心前瞻性研究[33]发现，治疗第4天SCr仍未下降的患者对后续治疗仍无应答。Rodríguez等[28]的研究也发现大多数治疗应答者的SCr在治疗早期即开始下降。因此，HRS患者早期SCr的变化对治疗效果具有较好的预测价值，SCr早期降低的患者有望取得较满意的治疗效果。

3.2.3.2 内皮素-1/一氧化氮(ET-1/NO)变化 ET-1和NO分别是重要的局部血管收缩物质和血管扩张物质，ET-1可能参与导致HRS的肾血管收缩[48]，NO参与内脏血管扩张。有学者[35]认为，ET-1和NO水平失衡可能影响局部和全身循环障碍的病理生理过程。一项前瞻性研究[35]显示，ET-1/NO的早期变化可预测治疗反应。治疗第3天时ET-1/NO降低0.15被认为与治疗反应相关。由于该研究规模较小，因此仍需更多研究证实其结论。

3.3 治疗方案

3.3.1 药物剂量和治疗时间 一项回顾性研究[41]发现，特利加压素累积剂量和治疗时间对治疗应答有显著影响，是治疗反应的预测因素。而Sarwar等[32]的研究表明，HRS患者的治疗反应与特利加压素或白蛋白的剂量或治疗时间之间无显著相关性。一项Meta分析[5]显示，白蛋白剂量与HRS-1患者的生存率之间存在剂量-反应关系，患者的治疗逆转率和生存率均不受血管收缩药物的剂量、类型或治疗时间的显著影响。因此，目前两者对治疗效果的预测价值仍存在较大争议，仍需大规模多中心研究以确定达到最佳治疗效果的药物剂量和治疗时间。

3.3.2 利福昔明 一项回顾性研究[49]发现，使用利福昔明的肝硬化患者中急性肾损伤(AKI)和HRS的发生率比对照组显著降低。在针对酒精性肝硬化患者的小规模研究中，利福昔明也被证明降低AKI和HRS的发生率，治疗4周后患者的全身血管阻力和肾小球滤过率增加[50]。目前，治疗前使用利福昔明对治疗效果的预测价值及其机制的相关研究尚不足，值得进一步研究。

4 总结

HRS是进展期肝病的严重并发症之一，患者短期病死率高。因此，早期诊断和治疗HRS具有重要的临床意义。目前，HRS的治疗手段有限，首选的药物治疗方案仍是特利加压素联合白蛋白治疗，该治疗也是等待肝移植的HRS患者的可靠过渡选择。因此，识别有助于预测治疗反应的因素具有重要的临床价值，不仅有利于为患者制订适宜的治疗方案、节约治疗费用，还可作为肝移植候选人名单排序的依据。综合目前研究，HRS患者的基线资料、治疗后变化及治疗方案等方面存在诸多指标可能对其治疗效果具有一定的预测价值，但目前仍缺乏可用于系统预测HRS患者治疗效果的模型或评分系统，相关预测指标与疾病发展的关系及其机制也有待进一步研究。随着对HRS这一疾病的认识的不断深入，在今后的临床工作中，根据HRS患者可能出现的治疗反应尽早制订针对其个性化的治疗方案将变得愈加重要。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：曹倩玫负责文献收集，归纳分析并撰写论文；梅浙川负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。