针刀配合手法与非甾体抗炎药治疗膝骨关节炎疗效比较的系统评价与Meta分析

李树明，郭韧，陈平，杜伟帅，闫明哲，程五中

(首都医科大学附属北京中医医院 a.疼痛科,b.推拿科，北京 100010)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是老年人最常见的一种退行性疾病，以关节痛、关节强直和功能障碍为特征，是影响老年人生活质量的主要疾病之一。有研究表明，KOA在65岁以上人群中的发病率超过60%，而在75岁以上人群中甚至高达85%[1]。另一项流行病学研究表明，我国有8.1%的中老年人患有症状性KOA，且发病率随年龄增长而升高[2]。随着我国人口老龄化的加剧，KOA的发生率呈逐年上升趋势，但在其防治方面目前尚无针对性特效药物或方法，KOA治疗的主要目标为疼痛缓解和功能改善[3-4]。

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)是目前临床治疗KOA的一线用药，但口服NSAID存在不良反应，如胃肠道反应、肾功能损害[5]。因此，2019年国际骨关节炎研究学会指南[6]只推荐局部NSAID用于KOA患者的治疗。在我国，针刀与推拿手法广泛应用于KOA的治疗，并被多项中医药临床指南及中医专家共识推荐[7-8]。针刀是中医针灸与现代外科原理相结合的一种疗法，可以解除粘连，减轻局部组织压力[9-10]。推拿手法可以降低炎症反应，改善膝关节周围组织水肿及关节功能[11]。本研究对针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA进行Meta分析，以期客观评价两种疗法的临床疗效。

1 资料与方法

1.1文献检索 利用计算机全面细致地检索The Cochrane Library、The Medline、Embase、维普、中国知网、SinoMed和万方数据库中有关针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究，检索时限均从建库至2021年5月10日。检索方式为主题词与自由词相结合。中文检索词包括针刀、手法、推拿、按摩、非甾体抗炎药、止痛药、消炎药、膝骨关节炎、随机等。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①临床研究设计类型：RCT。②受试人群：参照《外科学》[12]中关于KOA的诊断标准。纳入患者不受性别、年龄、病程和疾病严重程度的限制。③干预措施：对照组口服NSAID，如双氯酚酸钠、塞来昔布、美洛昔康等；试验组采用针刀配合手法治疗，主要包括对痛点的按揉、对筋络的弹拨、对髌骨的推揉、屈膝伸膝等。

1.2.2排除标准 ①研究结果有缺失或不完整，且采取各种办法尝试获取后均无效；②未明确诊断标准及纳入和排除标准；③试验组同时包含其他治疗措施，如针灸、拔罐。

1.3结局指标 ①主要结局指标为临床治愈率(治疗后临床症状得到完全缓解或治愈)；②次要结局指标包括总有效率[(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%]、膝关节疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)(VAS评分用来评价患者的疼痛程度，0分表示完全没有痛感，10分表示无法忍受的剧烈疼痛)、Lysholm膝关节功能评分(从8个不同的角度对膝关节进行评分，0～100分，评分越高膝关节功能越好)、西安大略和麦克马斯特大学(The Western Ontario and McMaster Universities,WOMAC)骨关节炎指数评分(WOMAC评分是从膝关节疼痛、晨僵及进行日常生活的难度3个方面对膝关节的功能进行评价，其中分值越小膝关节功能越满意)评分及不良事件。

1.4文献筛选与偏倚风险评估 由两位评价员根据纳入和排除标准独立地进行文献筛选。首先对题目及摘要进行初筛，再阅读全文进行复筛。根据Cochrane系统评估手册5.1.0版中关于RCT的RoB工具对纳入研究方法学方面的质量进行评估。两名研究人员将其中偏倚评估项目评为“低风险”“高风险”和“不清楚”，并对所得结果进行交叉核对。如有分歧则请教专家。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用风险比(risk ratio，RR)和95%置信区间(confidence interval，CI)表示；连续变量如果度量指标单位或工具相同则采用均数差(mean difference，MD)表示，若不一致则采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)表示。纳入研究结果无统计学异质性(I2<50%，P>0.1)，则采用固定效应模型进行合并分析；相反采用随机效应模型进行合并分析。如异质性显著，则通过亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源。采用漏斗图检测小样本效应或发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索流程及结果 通过检索数据库共获得文献472篇，通过剔重、阅读文题和摘要排除文献422篇，阅读全文后排除文献38篇。经过严格的筛选，共纳入12项研究[13-24]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征 共纳入1 446例患者，其中试验组726例、对照组720例，纳入的研究基线均衡性较好，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3纳入研究的偏倚风险评价结果 纳入的12项研究中有7项[13,18-19,21-24]明确了具体的随机分组方法，其选择性偏倚评价为低风险；1项研究[20]采用门诊号或住院号尾号的奇偶数，故其选择性偏倚评价为高风险；其余文献均只提及随机。只有1项研究[24]对分配方案进行了藏匿，采用的方式是密封信封法，全部研究均无关于盲法的相关描述。仅1项研究[24]进行了方案注册，故选择性报告评价为低风险，其余均不清楚。3项研究[21,23-24]有较高水平的课题资金支持，且报告较规范，其他偏倚评价为低风险。偏倚风险评估表见表2，偏倚风险点状图见图2。

2.4Meta分析

2.4.1临床治愈率 共有7项研究[13,16,18-22]报告了临床治愈率，各项研究间存在异质性(I2=65%,P=0.009)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组临床治愈率高于对照组(RR=2.14，95%CI1.45～3.17，P=0.000 1)。见图3。

表2 纳入文献的偏倚风险评估

图2 纳入文献的偏倚风险点状图

图3 两组膝骨关节炎患者临床治愈率的Meta分析

2.4.2总有效率 共有9项研究[13-16,18-22]报告了总治愈率，各项研究间无异质性(I2=34%,P=0.15)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组总有效率高于对照组(RR=1.20，95%CI1.14～1.26，P<0.000 01)。见图4。

2.4.3VAS评分 共有5项研究[13,17-18,20,22]报告了VAS评分，各项研究间存在严重的异质性(I2=94%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法进行异质性检验，通过逐一去除文献，发现结局指标未发生逆转，提示VAS评分的结果较稳健。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组VAS降低程度较对照组更显著(MD=-1.78，95%CI-2.64～-0.93，P<0.000 1)。见图5。

2.4.4Lysholm评分 共有3项研究[14,20,23]报告了Lysholm评分，各项研究间存在严重的异质性(I2=96%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法进行异质性分析，剔除郝军等[23]研究后异质性下降明显(I2=27%，P=0.24)，但结局指标未出现逆转现象，说明结局较稳健。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组Lysholm评分升高程度较对照组更显著(MD=15.41，95%CI9.04～21.78，P<0.000 01)。见图6。

2.4.5WOMAC评分 共有3项研究[13,16,21]报告了WOMAC评分，各项研究间存在异质性(I2=69%,P=0.04)。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组WOMAC评分降低程度较对照组更明显(MD=-9.46，95%CI-11.82～-7.11，P<0.000 01)。见图7。

图4 两组膝骨关节炎患者总有效率的Meta分析

VAS：视觉模拟评分

图6 两组膝骨关节炎患者Lysholm评分的Meta分析

WOMAC：西安大略和麦克马斯特大学

2.4.6安全性评价 3项研究[16-17,24]提及不良反应发生率，其余研究均未提及。其中1项研究[17]显示试验组有5例因出现胃肠道反应而退出试验，对照组未出现不良反应。1项研究[24]报告试验组有1例局部出血，两组均有患者在治疗期间退出研究，可能与治疗中的不良反应有关，两组间退出人数无差异。另一项研究[16]报告未出现不良反应。

2.4.7发表偏倚 以总有效率为结局指标绘制漏斗图，结果显示不完全对称，纳入的文献存在一定的发表偏倚。见图8。

图8 总有效率的倒漏斗图

3 讨 论

国际骨关节炎研究学会指出，保守治疗对于骨关节炎的管理尤为关键，其中包括药物及非药物疗法。然而，由于不良反应可降低患者依从性，急需研究此类干预措施在KOA患者中的获益风险比。

KOA的发病机制尚未完全阐明，朱汉章[25]认为本病的基础是增生，关键在于关节腔外软组织的病理改变，而骨质增生的本质是力学平衡紊乱的一种代偿性现象。因此，恢复力学失衡及治疗软组织病变即可缓解疼痛症状，改善关节功能。针刀可以放松膝关节旁的肌肉、韧带组织、松解滑膜囊、脂肪垫等，从而对力学平衡起到调节作用[26]。研究表明，经针刀干预后，KOA兔关节软骨苏木精-伊红染色及Mankin评分、股四头肌收缩性能均有明显改善[27]。另一项关于KOA兔的研究表明，与模型组相比，针刀组血清基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白13水平显著降低，推测针刀疗法可能抑制关节软骨的破坏,控制软骨的退行性改变[28]。推拿手法可以加速膝关节的血液循环，促进软骨的代谢和炎症物质的吸收，并减少髌股关节之间的粘连，促进关节液循环，改善软骨局部的微环境，从而一定程度上恢复KOA的功能[16]。研究表明，推拿手法改善KOA的机制可能是通过Piezo1/Janus激酶2信号通路延缓KOA软骨细胞凋亡[29]。多项研究显示，针刀配合手法治疗KOA在疼痛缓解、功能恢复等方面均优于单用针刀或单用手法，提示针刀配合手法能起到增强疗效的作用[30-32]。以往已有针刀或推拿手法单独治疗KOA的Meta分析发表，均显示出良好的临床疗效。而本研究的重点是针刀与推拿手法配合作为增效的复合技术对于KOA的真实疗效。

本项Meta分析所纳入的研究在方法学方面质量总体不高。①纳入研究只有1项研究[24]报告了采用密封信封法进行分配隐藏，其他研究均未报告盲法，且均未提前发表研究计划，导致无法明确是否存在选择性报告偏倚。②大多数研究观察的是短期临床疗效，无法判断远期疗效及生活质量，建议今后研究增加随访这一结局指标。③不良事件的报告不足，12项研究中仅有3项研究[16-17,24]提及不良反应，现有结果提示针刀配合手法是一种安全性较高的疗法，未见严重的不良反应，但以上结论缺乏足够证据，因此，未来研究应更重视不良事件。④尽管本研究显示针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA在疼痛缓解及功能改善方面比较差异有统计学意义，但针刀配合手法治疗KOA的具体机制尚未完全阐明，该疗法在临床上的益处仍有待进一步确定。

综上，虽然本研究尚不能准确反映针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA的真实疗效对比，但也具有一定的临床参考价值。在文献质量较低等因素的共同影响下，本研究的假设强度可能受到限制。根据目前RCT方法学质量普遍一般的现状，建议在今后研究中提高方法学团队的参与度，以获得更高级别的循证医学证据。