适形调强放疗联合贝伐单抗治疗非小细胞肺癌患者的效果及对血清CA125、AKT水平的影响

贾钦尧，宋 珊，王 涛，杨丽霞

(1.川北医学院药学院 四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院呼吸与危重症科；3.川北医学院第二临床学院南充市中心医院呼吸与危重症科)

肺癌是常见的恶性肿瘤，主要由吸烟、空气污染、遗传等因素引起，其中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最为常见，由于癌症的早期症状缺乏明显的特征，确诊时大多数已进展至晚期，从而丧失最佳手术机会[1-3]。目前，化疗、放疗是最主要的手段，国际公认的化疗标准是以铂类药物为基础并联合使用其他化疗药，但疗效有限，副反应显著。贝伐单抗作为一种靶向大分子药物，主要是通过抑制血管内皮细胞生长因子而发挥抗肿瘤效果，目前已成为热点研究方向。适形调强放疗作为一种新型放疗技术，可通过调节射野内射束强度，精确实施放疗，减少对正常组织的损伤[4-5]。随着研究的深入，肿瘤的早期诊断、转移、复发等与肿瘤标志物密不可分，可作为临床评估的重要参考指标[6]。其中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase, AKT)是肿瘤细胞中多个信号转导通路中的关键中枢效应蛋白，可调控肿瘤细胞生长和增殖；糖类癌抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)是肿瘤糖类抗原，肿瘤组织器官的恶化或者肿瘤浸润会使患者血清中CA125高表达，从而反映肿瘤进展状况[7-8]。但目前针对适形调强放疗联合贝伐单抗治疗NSCLC的效果及对血清CA125、AKT水平影响的报道并不多见，因此本文将以实例进行探讨。

1 对象与方法

1.1基本资料 选择我院于2016年1月～2017年1月收治的164例非小细胞肺癌患者，男性100例，女性64例，年龄40～65岁，腺癌114例，鳞癌50例。依据随机数字表法分为对照组和观察组，各82例。两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。患者入组前均签署知情同意书，且该研究已获得医院医学伦理委员会批准(批号：临床审[2016]004)。

表1 两组患者基线资料

纳入标准：(1)经影像学、病理学检查确诊；(2)TNM分期均为IIIB-IV期，且预测生存期至少3个月。排除标准：(1)严重心、肾、胃肠道功能障碍，有免疫、神经、血液系统疾病；(2)药物过敏，耐受性差，近期使用贝伐单抗，或者接受放射疗法。

1.2方法 两组患者放疗前均排空尿液和粪便，并服用500 mL 60 %的复方泛影葡胺溶液，随后开展螺旋CT增强扫描。大体肿瘤靶区(grosstumor volume, GTV)位于原发病灶及周围受浸润区域，其中鳞癌在GTV 上向外扩6 mm，腺癌在GTV上向外扩8 mm。根据透视结果确定计划靶区(planning target volume, PTV)，并勾画危及器官，如正常肺组织、食管、心脏等。随后开展适形调强放疗，计划均采用共面射野，以直线加速器6～10 MV X线行5野盒式照射，根据患者的不同情况调节射野数，可适当增加或者减少1～2个射野数，入射角度分别为0°、72°、144°、216°、270°，一次全照射共50～70子野，处方剂量共45.0～48.6 Gy，5次/周，1.8 Gy/次。照射过程中确保处方剂量覆盖不少于95 %的PTV，且剂量梯度小于10 %，PTV体积受到93 % 处方剂量的比例需小于3 %，受到110 %处方剂量的比例需小于20 %。其中各组织器官放疗参数(Dmax < 40 Gy)如下：肺V 40、心脏V 40、食管V 50均在50 %以下，脊髓组织V 20在55 %下。观察组在上述基础上加用贝伐单抗治疗。每个周期第一天静脉滴注7.5 mg/kg贝伐单抗(厂家：Roche；规格：100 mg/4 mL；国药准字S201207068)，28 d/周期，持续治疗4个周期。对两组患者进行为期12个月的随访，密切关注生存情况、不良反应等。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效[5]参照最新实体肿瘤客观疗效评定标准进行疗效评估，评价标准主要分为疾病进展(PD)、病情稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)。PD：靶病灶的长径之和增加20 %以上，或有一个及以上新病灶发生。SD：靶病灶长径之和变化程度介于PD、PR之间。CR：靶病灶的长径之和缩小至少30 %。CR：目标、非目标病灶全部消失。总有效率 =(部分缓解例+完全缓解例)/总例×100 %。

1.3.2死亡率和无进展生存期 对两种患者进行为期12个月的随访，统计患者死亡率，参照最新实体肿瘤客观疗效评定标准评估PD，并计算患者的无进展生存期(PFS)。

1.3.3不良反应 统计治疗期间患者的不良反应发生情况(如肝功能异常、血小板减少、中性粒细胞减少等)，根据美国癌症研究所指导的化疗不良反应评级标准进行分级(Ⅰ～Ⅳ级)和评定。

1.3.4血清CA125、AKT水平[3,7]治疗前以及治疗4个周期后清晨空腹采外周静脉血5 mL，3 000 r/min离心20 min。离心后采用电化学发光仪(厂家：Roche；型号：E170)检测血清CA125水平，采用酶联免疫分析仪(厂家：Thermo；型号：Multiskan FC)检测血清AKT水平。

1.3.5生存率和无进展生存期与血清CA125、AKT的关系 对患者生存率和无进展生存期与血清CA125、AKT水平的关系进行分析。

2 结果

2.1两组患者的疗效对比 观察组有效率(82.9 %)显著高于对照组(62.2 %)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者的疗效对比

2.2死亡率和无进展生存期 观察组死亡率(15.8 % vs 29.3 %)显著低于对照组，无进展生存期(7.8±1.6)个月 vs(25.9±1.2)个月显著长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者死亡率和无进展生存期比较

2.3不良反应 两组患者治疗后均存在一定程度的毒副反应，主要为肝功能异常、血小板减少、中性粒细胞减少以及出血，各不良反应分级发生情况不存在显著性差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应比较

2.4血清CA125、AKT水平 治疗前两组患者的血清CA125、AKT水平差异无统计学意义(P>0.05)，经治疗后血清CA125、AKT水平均显著降低，其中观察组各水平显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者血清CA125、AKT水平比较

2.5生存率和无进展生存期与血清CA125、AKT水平的关系 164例患者中共37例死亡，所有患者血清CA125、AKT水平呈正态分布，平均浓度分别为48.7±6.4 U/mL、175.3±58.6 ng/mL，并以平均浓度为分界将所有患者分为高浓度组、低浓度组，生存率和无进展生存期与血清CA125、AKT的关系如表6所示，浓度越高，则无进展生存期越短，死亡率越高，spearman相关分析显示CA125与生存率、无进展生存期呈负相关性(r=-0.472，-0.528)，AKT与生存率、无进展生存期呈负相关性(r=-0.447，-0.502)，(P<0.05)。

表6 生存率和无进展生存期与血清CA125、AKT水平的关系

3 讨论

NSCLC一旦确诊大部分已步入晚期，且很可能已经发生脑部转移，同时由于患者伴随器官受损、呼吸系统异常等并发症，导致手术耐受性极差，因此只能选择放疗、化疗等保守治疗方案[9]。安全有效的放疗、化疗方案是治疗NSCLC的关键，准确可靠的评价指标在治疗NSCLC过程中的作用对于指导治疗、评估疗效、预测进展同样不可或缺。尽管放射疗法已成为晚期癌症的常规疗法，但由于放疗过程中肿瘤病灶和周围正常组织器官的不规则位移区域存在一些不确定性因素，会导致肿瘤实际照射剂量的误导性分布，造成脱靶、器官损伤等问题。特别是NSCLC，在大幅度增加肿瘤放疗剂量的同时也增加了肺炎发生率，因此安全、有效的放疗一直是研究者探索的方向。适形调强放疗是在常规放疗基础上改进的新型放疗技术，可通过调节射野内射束强度，以及精确固定患者体位，个性化设计放疗计划，如根据患者具体肿瘤分布设置合理的剂量分布，可减少放疗造成的急慢性并发症发生，以实现安全、有效的最终目标[4,10]。由于患者处于癌症晚期，单纯的放射治疗往往难以达到满意的效果，联合药物治疗成为最佳选择[11]。贝伐单抗作为一种靶向性单克隆抗体，主要通过抑制血管内皮细胞生长因子而抑制肿瘤血管新生，从而减少肿瘤养分的供应，抑制肿瘤生长[12]。本次研究结果显示，观察组的治疗有效率显著高于对照组，死亡率显著低于对照组，且无进展生存期显著长于对照组，表明适形调强放疗联合贝伐单抗治疗非小细胞肺癌患者的效果显著，可有效提高延长患者无进展生存期，降低死亡率。分析认为，适形调强放疗直接杀死肿瘤细胞的同时可引起的肿瘤区域低氧，进而诱导VEGF的表达，抵制放疗的凋亡诱导，此时联用贝伐单抗将彻底阻断肿瘤细胞的自我保护效应，提高治疗效果。贝伐单抗抑制血管异常新生的同时也减轻了组织间高压，血管新生暂时的正常化可恢复短暂的正常氧供应，从而提高放疗杀伤力。两者协同作用，使反应增敏，提高治疗效果，同时并不会增加不良反应发生率，表明安全性较好。

CA125作为一种肿瘤标志物，通常情况下主要存在于细胞内，血清浓度较低，但由于肿瘤浸润导致组织恶变和结构破坏，导致CA125大量释放于血，其血清浓度可以预示化疗效果、预后进展，对NSCLC的诊断具有重要意义[8,13]。术前高血清CA125水平可作为肿瘤血源转移的高危因素，以及术后复发的独立预测因子。AKT是多条信号通路中的重要效应蛋白，可活化下游多种因子，调控细胞的生长、代谢和凋亡，从而促进NSCLC患者癌症的进展，其表达率越高说明NSCLC恶性程度高，患者预后差[14-15]。本次研究结果显示，治疗后观察组患者的血清CA125、AKT水平显著低于对照组，且血清CA125、AKT水平越低，患者的无进展生存期越长，死亡率越低，与沈斌等[7,13]报道相符。说明适形调强放疗联合贝伐单抗可有效下调NSCLC患者血清CA125、AKT水平，提高肿瘤治疗效果，延长无进展生存期，改善预后。适形调强放疗联合贝伐单抗可有效杀死肿瘤细胞，使得原本可在NSCLC组织中高表达的AKT表达减少，同时减少了肿瘤细胞对正常组织的浸润，延缓了组织恶变和结构破坏，在此基础上联用贝伐单抗抑制血管新生，减少了CA125、AKT向外周血的转移，故而联合治疗从合成、分泌、转移等多个方面降低血清CA125、AKT水平。血清CA125水平的降低可有效降低术后复发、肿瘤血源转移的风险，而AKT水平的降低可有效阻断多条信号通路，抑制对下游多种因子的活化，从而抑制肿瘤细胞的生长、代谢。两者共同作用为肿瘤标记物，可显著提升肿瘤诊断、治疗、预后的评估价值，为NSCLC的治疗提供指导意义。

综上所述，适形调强放疗联合贝伐单抗治疗NSCLC效果显著，可有效降低血清CA125、AKT水平，从而延长无进展生存期，降低死亡率，促进预后。