生酮饮食对超重/肥胖多囊卵巢综合征女性月经及生育力的影响

李 健 白文佩* 江 波 白栎然 吴凤云

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院妇产科，北京 100038； 2. 首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心，北京 100070； 3. 航空总医院健康管理中心，北京100012)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄期女性常见的内分泌疾病，临床表现主要包括排卵障碍、多囊卵巢、高雄激素血症，是育龄女性不孕最常见的原因，研究[1-2]显示国内PCOS发生率为8.25%，不孕率为27.8%，PCOS占无排卵性不孕症的50%～70%。

PCOS患者中超重/肥胖患病率从20世纪90年代的51%上升到现在的74%[3]，超重/肥胖比例逐年增高，而超重/肥胖会影响PCOS的表型表达，并加剧新陈代谢紊乱(胰岛素抵抗、高血脂、脂肪肝)，影响女性的生殖功能(月经紊乱、雄激素升高)[4]。

根据国际指南[5]，体质量管理是PCOS的一线治疗策略，尤其是对于超重/肥胖患者。但是，传统的饮食干预措施和增强运动的方法持续时间长且难以坚持，效果并不理想。生酮饮食是一种高脂肪、蛋白质充足、低碳水化合物的饮食，可导致营养性酮症[6]，在超重/肥胖患者中，与其他均衡饮食相比，生酮饮食可以更有效地减重并降低体脂率[7]。

研究[8-9]显示生酮饮食可改善女性月经紊乱状况，但对于生酮饮食后妊娠的相关随访较少。此外亚洲女性的脂肪分布与欧美女性不同，向心型肥胖的趋势更明显。本研究旨在评估生酮饮食对中国女性月经及生育力的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2020年1月期间就诊首都医科大学附属北京世纪坛医院患有PCOS的超重/肥胖女性。PCOS的诊断是基于修订后的鹿特丹标准[10]:①稀发或无排卵;②高雄激素临床表现和或高雄激素血症;③超声表现为多囊卵巢，符合上述3项中任意2项，并排除其他高雄疾病如先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素肿瘤、库欣综合征。本试验经首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准(伦理学审批编号2018-19)，参与者均签署知情同意书。

纳入标准： ①确诊PCOS;②年龄为18～50岁;③体质量指数(body mass index，BMI)为24.0～32.5 kg/m2;④体脂率≥28%;⑤3个月内无生育需求;⑥所有参与者均获得书面知情同意。

排除标准：(1)代谢相关疾病: 肉毒碱缺乏病、中链酰基脱氢酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、卟啉病等; (2)内外科合并症：泌尿系统结石、肾衰竭病史或严重肾功能不全、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、胰腺炎病史、严重糖尿病、活动性胆囊疾病、脂肪消化障碍、严重心脑血管疾病等;(3)近3个月使用激素避孕药或抗癫痫药;(4)孕期或哺乳期。

1.2 干预方法

所有患者按照PCOS生酮饮食治疗临床路径[11]给予规范生酮饮食干预： 生酮饮食采用“柔性生酮”方式，即1～2周逐步增加脂肪供能比；碳水化合物摄入量50 g/d，生酮饮食3大营养素供能比为脂肪占70%～75%，碳水化合物占3%～5%，蛋白质占 20%～27%。每日所需热量由体成分分析的基本代谢率计算，然后由专业的生酮营养师根据患者的饮食喜好调整食谱。在为期12周的干预期间，由营养师、医生组成的随访小组通过微信联系患者，通过每天测体质量、尿酮体来监测患者对饮食方案的依从性，尿酮体4+代表依从性良好；通过每周测血酮浓度来监测生酮饮食过程的安全性，血酮浓度≤4 mol/L代表体内酮体处于安全范围[12]。

所有患者被要求在饮食的基础上采取抗阻运动:运动频率为每周不少于3次，运动时间为每次不少于15 min，以保持骨密度和肌肉质量，不建议进行剧烈的有氧运动,以防止膝关节受损。

1.3 检测项目及随访内容

所有患者在基线和第12周都进行了详细的人体测量(体质量、身高、BMI)、身体成分分析、血液激素浓度检测，月经及生育调查问卷。主要随访指标是月经周期、妊娠及分娩时间。次要指标包括体成分分析、女性激素6项、分娩方式，妊娠期并发症，新生儿出生体质量。

采用生物阻抗分析仪(InbodyCo公司，韩国)对体脂百分比(body fat percentage, BFP)、内脏脂肪面积(visceral fat area, VFA)进行分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 病例基本特征

共纳入52例患者，中位年龄29(23～39) 岁，诊断PCOS中位时间5(1～8)年，中位身高165(155～177) cm，平均体质量(75.40±9.74) kg，平均BMI(27.74±2.83) kg/m2。

2.2 患者体质量变化

患者生酮饮食干预12周后，平均减重(9.91±4.32) kg，体质量下降12.96%，体质量指数下降12.96%，体脂百分比下降19.32%，内脏脂肪面积下降24.61%,详见表1。

表1 患者生酮饮食前后体成分各项指标变化Tab.1 Changes in body composition before and after

2.3 患者月经周期变化

生酮饮食干预12周后患者月经紊乱率由71.15%降至21.15%，干预前月经紊乱37例患者中有26例月经恢复正常，月经紊乱改善率为70.27%(表2)。

表2 生酮饮食干预前后月经情况

生酮饮食干预12周后，患者月经周期由平均74.71 d降至31.44 d，缩短45.30%。LH/FSH比值较干预前显著下降，雄激素也有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，其余指标无显著变化,详见表3。

表3 患者生酮饮食前后月经周期和激素浓度变化

2.4 患者妊娠情况

入组患者中有生育需求但尚未怀孕患者29例，干预后15例怀孕，均为月经稀发伴排卵障碍患者，干预后经超声监测恢复排卵后妊娠，其中1例发生胚胎停育，另14例均妊娠至足月，妊娠率51.72%，活产率48.28%(表4)。另14例干预后尚未妊娠，原因为合并输卵管或男方精液异常等因素。

表4 生酮饮食干预前后妊娠情况

分娩者妊娠时间距离生酮饮食干预结束2.4(0.5～10)个月，其中有6例为生酮结束后第1个月即妊娠，分娩平均孕周(39.00±1.13)周，分娩方式：阴道分娩占85.71%(12/14)，剖宫产占21.43%(3/14)，新生儿出生平均体质量为(3.26±0.48) kg。

孕期合并症：孕期出现妊娠期高血压1例，占7.14%(1/14)，该患者孕前无高血压病史，孕后血压波动于(140～150) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)/(80～90) mmHg，尿蛋白阴性,故诊断妊娠期高血压；孕期出现妊娠期糖尿病2例，占14.29%(2/14)，两例患者孕前均无糖尿病病史，孕24周糖耐量试验提示异常,因此诊断妊娠期糖尿病，后饮食调整，血糖控制良好，未行胰岛素治疗。14例患者中无妊娠剧吐、巨大儿、低出生体质量儿等合并症出现。

3 讨论

PCOS对女性内分泌及生育功能影响较大，尤其是在超重/肥胖患者中，月经紊乱者比例较高。研究[13-15]指出中国PCOS流行特征可以概括为“三高一低”，即发病率高、高雄激素血症患者比率高、继发代谢综合征比率高和重视程度低。

生酮饮食已被证实[16]是有效的体质量管理策略，可能的机制是由于蛋白质的饱腹感增强，酮体的直接食欲抑制作用以及控制食欲的几种激素(如生长素释放肽和瘦素)浓度的变化[14]。

本研究结果与以前的研究[16-17]结果一致。Mavropowlos等[17]研究中，PCOS患者在24周内采用生酮饮食，体质量减轻了12.1%，BMI降低了4.0 kg/m2。本研究为期12周，患者的体质量平均降低了13.20%，BMI平均降低了13.19%，这支持了生酮饮食可导致体质量减轻的假说。在本研究中，患者在较短的时间内体质量减轻更多，同时体内脂肪百分比(-19.32%)，内脏脂肪面积(-24.61%)均有显著降低，这些发现表明，生酮饮食是减少内脏脂肪的有效方法，因此更适合向心性肥胖的亚洲女性。

研究[8]显示,生酮饮食可以改善PCOS患者月经不调症状、改善生殖功能，提高生育力，但是对生酮饮食后妊娠随访较少，何时妊娠，目前尚无定论。本研究随访了生酮饮食后足月分娩患者14例，妊娠距离生酮饮食结束时间平均2.4个月，其中有6例为生酮结束后第1个月即妊娠，这些患者孕早期并未观察到妊娠剧吐及尿酮阳性，证实退酮后立即怀孕是安全的。15例患者中，有1例发生胚胎停育，发生率为6.67%，低于正常人群早期流产发生率10%[18]；此外，妊娠期糖尿病发生率为14.29%，低于全球妊娠妇女患病率17%[19]。妊娠高血压疾病发生率为7.14%，低于正常人群发生率12%[20]，无妊娠剧吐、巨大儿、低出生体质量儿等合并症。以上结果提示生酮饮食可以减少孕期肥胖相关合并症，并且不增加妊娠剧吐、低出生体质量儿、早期流产的风险。

超重/肥胖PCOS患者往往存在月经稀发及排卵障碍，因此不孕率高，传统治疗方法包括促排卵治疗或试管婴儿，在一项超过1 500名PCOS不孕患者辅助生殖的研究[21]中显示，冷冻胚胎移植的活产率为49%，本研究生酮饮食干预后，超重/肥胖PCOS患者妊娠率为51.72%，活产率为48.28%，与辅助生殖后活产率相接近，但生酮饮食后妊娠是自然受孕过程，患者更易接受。因此对于排卵障碍性不孕的超重/肥胖PCOS患者，生酮饮食是一种有效的助孕方法。

这项研究的结果令人鼓舞，然而，仍存在一些局限性：本研究样本量较小，仅为观察性研究，后期还需要扩大样本量，设立常规治疗对照组来进一步验证生酮饮食在提高生育力方面的优势。

综上所述，生酮饮食可以明显改善超重/肥胖PCOS女性的月经周期，提高受孕率，并减少因肥胖导致的孕期合并症，降低剖宫产率。因此生酮饮食有望成为有生育需求的超重/肥胖PCOS女性新的治疗选择。