醋酸阿比特龙联合强的松治疗去势抵抗型前列腺癌的疗效分析

叶小波 熊天宇 崔 韵 王明帅 杨 辉 安卓玲 牛亦农,2*

(1. 首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科，北京 100020; 2. 首都医科大学附属北京世纪坛医院泌尿外科,北京 100038)

前列腺癌是世界范围内最常见的男性恶性肿瘤之一，同时是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤[1]。据美国卫生统计中心[2]报道，2018年前列腺癌发病率在十大癌症中占比19%，位列第一。前列腺癌病死率在十大癌症中占比9%，位列第二，仅次于肺癌。局限性前列腺癌在行根治性手术或放疗后往往预后良好，而晚期前列腺癌预后不佳。依据中华医学会泌尿外科学分会(the Chinese Urological Association,CUA)指南[3]，雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)是晚期前列腺癌的标准治疗方法，包括药物或手术去势。临床研究[4-5]表明, ADT治疗对大多数患者仅在初期有较好效果，随着时间的推移，疾病会再次进展,几乎所有的患者接受1～2年的治疗后最终会进入CRPC阶段。初次治疗失败的患者通常接受二线激素治疗，包括雄激素受体阻断剂、糖皮质激素和雌激素。然而，所有这些疗法都有缺陷，没有Ⅲ期临床试验进行评估，因此，没有一种疗法对CRPC患者总生存期显示出明显的益处[6-7]。近年来，随着对前列腺癌患者进展的分子机制的深入研究，多种新型药物[醋酸阿比特龙(abiraterone acetate,AA)、卡巴他赛、恩杂鲁胺、镭223]批准用于治疗转移性CRPC(metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC)，目前临床应用最多的是醋酸阿比特龙。本研究旨在回顾性分析首都医科大学附属北京朝阳医院mCRPC 患者接受AA+强的松(prednisone,P)治疗的疗效及安全性，为后续治疗提供经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科2018年7月至 2021年4月共46例接受AA+P治疗的CRPC患者。所有的患者用药时间都持续12周以上。其中9例患者因以下原因被排除：2例缺乏治疗过程中完整的PSA记录，1例因严重的全身合并症多器官功能衰竭死亡，6例患者在治疗后失访，最后共计37例患者纳入研究。所有的患者都满足CUA的CRPC诊断标准[8]，包括：①血清睾酮(testosterone,T)达到去势水平，T<50 ng/dL(<1.7 nmol/L)；②前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)进展：间隔1周连续3次PSA上升，且较最低值升高超过50%，且PSA绝对值升高>2 ng/mL；③ 影像学进展：骨扫描发现两处及以上的骨转移病灶或符合实体瘤的疗效评价(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)标准的软组织病灶增大。其中标准①是必要条件，而标准②和③至少满足其一即可。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，并通过了医院伦理委员会批准，批准文号为2021-科-493。

1.2 随访与观察指标

患者确诊CRPC后，接受醋酸阿比特龙与醋酸泼尼松片治疗。治疗期间，所有患者每月复查肝肾功能、血常规、血糖、血脂、电解质、PSA和血清睾酮浓度等，所有患者定期行全身骨显像、盆腔电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)或磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，合并其他内脏转移时增加相应部位的CT或B超，问询并登记期间的不良反应。其中PSA缓解和进展分别按前列腺特异抗原工作组2(prostate specific antigen Working Group 2,PSAWG2)标准[9]定义。PSA缓解: 在治疗12周后，PSA值较基线值下降>50%。PSA进展：在治疗12周后，PSA进展比基准值增加25%，同时绝对值增加≥2 ng/mL, 同时以3～4周后 PSA值进一步升高为证实依据。影像学评估参照RECIST标准[10]。PSA进展时间被定义为从服用醋酸阿比特龙之日到出现PSA进展之日的持续时间。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者的基本情况

37例CRPC患者用药都超过12周以上，其中包括曾行多西他赛化学药物治疗(以下简称化疗)的患者5例以及内分泌治疗无效、未行多西他赛化疗的患者32例，所有患者持续接受ADT治疗，中位时间为34.0(21.3,51.0)个月。同时门诊定期接受AA+P治疗，中位随访时间9.7(7.2,17.6)个月。在接受AA+P初始，有5例患者发生了PSA闪烁现象，其PSA再次下降至基线水平以下的中位时间为3.0(2.0,4.5)个月。其中13例患者达到缓解后又发生了PSA复发，其中位复发时间为7.0个月。6例患者在PSA复发时用地塞米松替换强的松。详见表1。

表1 患者的基本资料

2.2 患者行阿比特龙治疗的总体缓解情况

根据PSAWG2标准(图1)，其中有22例CRPC患者在使用醋酸阿比特龙后PSA相比基线下降≥50.0%,可以被认为达到PSA缓解，37例总体缓解率为59.50%(22/37)。这些患者普遍表现为PSA持续下降并维持低水平(图2)，较AA治疗前的基线PSA下降的27名患者，24名患者最大PSA下降大于50%，3名患者最大PSA下降大于30%。

图1 醋酸阿比特龙联合强的松治疗后12周时 PSA反应率Fig.1 PSA response rate at 12 weeks after abiraterone acetate with prednisone therapyPSA: prostate specific antigen.

图2 醋酸阿比特龙联合强的松治疗后最大PSA下降的瀑布图Fig.2 Waterfall graph of maximum PSA declines after abiraterone acetate with prednisone therapy at any timePSA: prostate specific antigen.

参照RECIST标准(表2)，18.9%(7/37)的患者发生了影像学进展，67.6%(25/37)的患者处于疾病稳定期，而13.5%(5/37)的患者有明确的影像学部分缓解。患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)为13.5%。另外6例CRPC患者在PSA复发时将强的松转换为地塞米松，2例恢复了对阿比特龙的敏感性，其PSA缓解率为33.3%(2/6)。

表2 CRPC患者接受醋酸阿比特龙联合强的松治疗后影像学评价

2.3 多西他赛化疗对AA+P疗效的影响

将37例CRPC患者按照口服阿比特龙前是否行多西他赛化疗进行分类分析，结果显示，化疗失败后接受AA+P治疗的PSA缓解率为20.0%(1/5)，从未行化疗患者PSA缓解率为65.6%(21/32)，对化疗是否影响阿比特龙所致PSA缓解率进行Fisher精确检验，差异无统计学意义(P=0.076)。未行化疗的CRPC患者的PSA缓解率接近 COU-AA-302试验报道的68%[7, 11]，高于国内Ⅱ期临床试验报道的49.7%[12]。对于不愿意选择或不能耐受化疗的患者，可见有较高的PSA缓解率。

2.4 各相关指标对AA+P疗效的影响

按照患者不同的年龄段进行分类分析，<70岁、70～80岁、>80岁的PSA缓解率分别为60.00%、66.7%、53.3%，差异无统计学意义(P=0.781)，尚不能认为不同年龄段会对口服阿比特龙的患者的PSA缓解率产生影响。但结果可见，年龄>80岁的患者的PSA缓解率相较于低年龄段的PSA缓解率低。按患者在接受AA+P治疗前的基线PSA值分类，<10 ng/mL、10～20 ng/mL、>20 ng/mL的PSA缓解率分别为57.1%、77.8%和50.0%，差异无统计学意义(P=0.387)，但是数据显示PSA 10～20 ng/mL的PSA缓解率相比其他PSA值段较高。按照患者肿瘤T分期分类分析，T4比T3的PSA缓解率高(61.5%vs55.0%，P=0.736)。按照患者Gleason评分分类分析，Gleason≤7分比>7分的PSA缓解率高(100%vs57.9%，P=0.116)。另外,手术患者相比未手术患者PSA缓解率低(55.6%vs66.7%，P=0.541)；有骨转移比没有骨转移的PSA患者缓解率低(58.8%vs66.7%,P=0.644)；有淋巴结转移患者比未出现淋巴结转移患者的PSA缓解率低(58.8%vs60.0%，P=0.603)；有内脏转移患者比无内脏转移患者的PSA缓解率高(83.3%vs56.7%，P=0.228)。详见表3。几个指标的差异均无统计学意义，但尚不能认为肿瘤T分期、Gleason评分、是否骨转移、淋巴结转移、内脏转移对CRPC患者的PSA缓解率不会产生影响。

表3 对影响CRPC患者PSA缓解率的临床相关指标的比较

2.5 PSA闪烁对AA+P治疗的PSA缓解率的影响

5例患者在接受AA+P初始时出现了PSA闪烁现象，但最后PSA都有不同程度的下降，其PSA再次下降至基线水平以下的中位时间为3.0(2.0，4.5)个月。结果显示，有PSA 闪烁现象的PSA缓解率明显低于无此现象患者(20.0%vs65.6%，P=0.076)，详见表3。

2.6 口服醋酸阿比特龙的不良反应

本研究中口服醋酸阿比特龙患者以水肿、肝功能损害和低钾最常见，37例患者中5例患者出现转氨酶升高，4例患者出现了下肢水肿，4例患者出现轻度低钾，2例患者在服药过程中出现皮疹，有4例患者因不良反应行阿比特龙半量服药，其中3例在用药3个月后达到PSA缓解，1例在剂量减半3个月后有PSA复发趋势。患者在半量服用阿比特龙之后，相应的水肿、高血压、肝功能异常等不良反应都随即减轻。

3 讨论

前列腺癌(prostate cancer,PCa)对全球医疗卫生系统造成了巨大的负担，在北美及欧洲地区是男性发病率第一、病死率第二的恶性肿瘤，近年来中国男性前列腺癌的发病率也在递增，且mCRPC患者也越来越多。对PCa的发生机制和治疗的研究[13]显示，尽管去势治疗可以有效降低PCa患者血清中雄激素浓度，但由于前列腺局部雄激素高水平和雄激素受体(androgen receptor,AR)本身活性的增强等耐药机制，使得PCa在低水平雄激素配体的刺激下仍能够继续生长,继而引起CRPC的发生。多种复杂的分子机制参与了CRPC中AR信号通路的持续活化[14]：①AR基因扩增，表达增加；②AR基因突变，可被非特异性配体激活；③AR剪切突变体产生，如配体结合域缺失，无需配体结合即持续活化；④ AR蛋白分子伴侣改变，如共激活因子或共抑制因子改变；⑤与其他信号通路相互作用；⑥肾上腺来源的雄激素在前列腺内的摄取和转化；⑦PCa细胞产生内源性雄激素。可见，持续活化的雄激素-AR信号通路仍是CRPC最重要的治疗靶点。

醋酸阿比特龙是一种口服的高亲和力、高选择性的CYPI7抑制剂，阻断雄激素生物合成。该药的I期实验结果[15]显示，66%的CRPC患者的PSA均降低超过基线值的30%，而 PSA指标的降低与患者生存期的延长、症状改善均显著相关。在全球Ⅲ期试验中，化疗前和多西他赛化疗后的患者中，相比于安慰剂(强的松),醋酸阿比特龙组在最终分析时都显著延长总生存期(overall survival,OS)，在所有评估时间点显著延长影像学无进展生存期(radiology progression-free survival，rPFS)。在未接受化疗的患者中，阿比特龙治疗也比安慰剂组有更好的疗效[16]。此外，来自全球13个国家的147个研究中心，随机、双盲COU-AA-301临床试验[7]，阿比特龙组中位总生存期15.8个月vs安慰剂组11.2个月；中位PSA进展时间8.5个月vs安慰剂组6.6个月,中位无影像学进展生存期5.6个月vs安慰剂组3.6个月。与安慰剂组相比，阿比特龙组PSA缓解率高于安慰剂组(29.5%vs5.5%，P<0.000 1)。在COU-AA-302的Ⅲ期临床实验中[11]，在49.2个月的中位随访期中，阿比特龙组的病死率低于安慰剂组[65%(354/546)vs71%(387/ 542)]。与安慰剂组相比，阿比特龙组的死亡风险低(HR:0.81，95%CI:0.70～0.93,P=0.003 3)。阿比特龙组的中位总生存期长于安慰剂组(34.7个月vs30.3个月)。这些结果支持了醋酸阿比特龙在延长患者OS和PSA进展时间中的重要地位。同样来自国内的多中心，随机双盲Ⅲ期临床试验[12]证实，对于化疗失败的CRPC患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗显著降低PSA进展的风险，降低达49%，其中PSA进展的中位时间更长达5.55个月，而安慰剂组为2.76个月，相对延长PSA进展时间2.79个月。此外阿比特龙组的PSA缓解率高于安慰剂组(49.7%vs14.1%)。对于国内多西他赛治疗失败后的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，阿比特龙联合泼尼松显著延迟疾病进展以及PSA进展，具有有利的获益风险比。

本研究结果初步显示，首都医科大学附属北京朝阳医院门诊mCRPC患者绝大多数能够从口服醋酸阿比特龙联合强的松的治疗中获益，且对于高龄无法耐受多西他赛化疗的患者或者不愿意选择化疗的患者，也有非常显著的治疗效果，PSA缓解率达65.6%，接近于COU-AA-302临床试验中报道的68.0%。已有研究[17]证实，mCRPC患者一线使用醋酸阿比特龙治疗并不会影响后续多西他赛化疗的获益效果。目前最新的一项真实世界的大数据研究[18]表明，对于CRPC患者,AA+P作为一线治疗相比于作为多西他赛化疗后的二线治疗的中位PFS和OS都得到了延长，分别为PFS 8.9个月vs5.8个月, OS 27.1个月vs23.4个月。而且醋酸阿比特龙只需晨起空腹口服1 000 mg 即可，尤其对于年龄段<80岁的患者，患者依从性较好。研究[19]报道，醋酸阿比特龙的总体耐受性较好，最常见的不良反应为轻度头痛、水钠潴留、低血钾、高血压、血尿、消化道反应、转氨酶升高等,但大多数严重程度仅为 1级或2级，在药物剂量调整或干预后都会改善，其安全性早已在COU-AA-302的Ⅲ期临床实验中得到证实。这些结果进一步支持了醋酸阿比特龙在mCRPC患者中的安全性。

本研究中6例患者在持续口服醋酸阿比特龙联合强的松的过程中，出现了生化复发，此时用地塞米松替换强的松，2例患者恢复了对阿比特龙的敏感性，缓解率达到33.3%(2/6)。而一篇有关阿比特龙的激素转换的文献[20]报道，地塞米松替换强的松能诱导PSA进展的mCRPC患者的肿瘤缓解，其中39.2%的患者PSA浓度下降>30%，20%患者的PSA下降≥50%，这可以作为本研究缓解率的参照。本研究结果显示,类固醇转换给阿比特龙加强的松治疗失败的患者带来了希望。已有临床研究[21]表明，地塞米松比强的松有更好的PSA应答率和更长的PSA进展时间。这一研究随后得到SWITCH研究[22]结果的支持，研究对象包括14名化疗前患者和12名化疗后患者，其中34.6%的患者PSA下降>50%，PSA进展时间为5.3个月。而最新的一项国内大样本研究[23]结果也显示，类固醇转换后PSA较基线下降≥50%和≥30%的患者比例分别为29.2%和46.2%，PSA进展时间为5.0个月。总而言之，类固醇转换被认为是合理的AA+P后PSA进展的后续治疗，AA联合地塞米松(每日0.5 mg)恢复对阿比特龙治疗的敏感性，再次延长AA治疗的PSA无进展生存期。

此外，已有文献[24]报道，对CRPC患者接受AA治疗过程中，PSA闪烁现象并不少见，对103名接受AA+P患者的回顾性研究结果显示，43例(41.7%)患者在治疗后获得即刻PSA缓解，9名(8.7%)患者出现了PSA闪烁现象，在这9名患者中5人随后也获得了PSA缓解，9名PSA闪烁患者的中位PFS高于无PSA闪烁的94名患者(10.5个月vs6.4个月，P=0.099 9)，但与即刻PSA缓解的43例患者中位PFS相似(10.5个月vs10.7个月，P=0.702)。可以间接得出，PSA闪烁患者的PSA缓解率为55.6%(5/9)。而本研究结果显示，有PSA 闪烁现象的PSA缓解率明显低于无此现象患者(20.0%vs65.6%，P=0.076)，同时也远远低于文献[24]报道的PSA缓解率(20.0%vs55.6%)。但也有研究[25]结果表明，使用AA+P治疗CRPC患者中,PSA闪烁的出现对患者达到PSA缓解具有一定的积极意义。目前对于PSA闪烁在AA+P治疗中对PSA缓解的意义不确切，仍有待研究。

现有专家共识[26]显示，作为新型二线内分泌治疗方案，使用阿比特龙首选确诊CRPC但无内脏或脑转移，骨转移灶<4处,PSA>20 ng/mL,既往患者PSA对ADT反应好,Gleason<7分的患者。而对于肿瘤转移负荷较重或极高危CRPC患者，选择多西他赛化疗的患者受益更多。本研究数据显示，Gleason≤7分比>7分的PSA缓解率要高(100%vs57.9%，P=0.116)，这与现有共识[24]结果一致。而PSA>20 ng/mL的PSA缓解率相比其他PSA值段明显较低，有内脏转移患者比无内脏转移患者的PSA缓解率高(83.3%vs56.7%，P=0.228)，这与已有的专家共识并不相符。值得注意的是,在基线PSA水平>20 ng/mL的14名患者中有4名患者出现了PSA闪烁，31名无内脏转移的患者中有5名患者出现了PSA闪烁。分析与专家共识相差较远的原因可能与PSA闪烁现象有关，导致患者PSA出现了偏差，从而影响了PSA缓解率，而且因为样本数据较小，随访时间过短，个别偏差导致了较大的数据差异。

结论:去势抵抗性前列腺癌患者口服醋酸阿比特龙联合强的松疗效确切，安全性高，对于不愿意选择或不能耐受化疗的患者，有较高的PSA缓解率。PSA闪烁现象在阿比特龙治疗过程中并不少见，这部分患者达到PSA缓解的比例较低。PSA缓解后的中位复发时间为7.0个月，部分PSA进展患者用地塞米松替换强的松可重新达到PSA缓解，可恢复对阿比特龙治疗的敏感性。但限于本研究纳入的病例尚有限，其临床疗效特别是远期疗效以及安全性还需要未来更多临床研究来论证 。