刺激响应水凝胶在药物控制释放中的应用

暴学英 袁宏博 高冬 崔起帆 马刚 邢成芬

摘要 传统的给药方式具有药物使用效率低、全身毒性大的缺陷，研究开发可局部持续给药的生物材料成为了研究热点。其中，水凝胶因其独特的物理化学性质越来越引起人们的关注。水凝胶是一种柔软的3D结构材料，通过交联可形成多孔网络结构，具有可注射的性质和作为药物仓储的潜质。人体的病变部位的微环境与正常部位有着明显的差异，比如温度升高、PH值升高或者某些特异性酶的分泌增多等。而对这些外部刺激如温度、光、电磁、pH、葡萄糖或酶促环境等做出响应，从而释放出药物的水凝胶，称之为刺激响应性水凝胶或者“智能”水凝胶。刺激响应性水凝胶作为药物递送系统对生物医学具有重大意义。本文综述了在不同微环境条件下刺激响应性水凝胶的药物递送原理，并对其未来的发展进行了展望。

关 键 词 水凝胶;刺激响应;药物释放;持续可控;微环境

中图分类号 O632     文献标志码 A

Abstract Traditional methods of drug delivery have the disadvantages of low efficiency and high systemic toxicity. The research and development of biomaterials that can continuously release drugs locally has become a research hotspot. Among them， hydrogels have attracted growing attention due to their unique physical and chemical properties. Hydrogel is a soft 3D structural material with porous network structure through cross-linking， which is favorable for injection and drug storage. The micro-environment of the diseased region is significantly different from the normal part， such as increased temperature， pH， or secretion of certain specific enzymes. The hydrogel that releases drugs in response to these external stimuli， such as temperature， light， electromagnetic， pH， glucose， or enzymatic environment， is called a stimuli-responsive hydrogel or "smart" hydrogel. Stimuli-responsive hydrogels are of great significance for biomedicine as a drug delivery system. This article has reviewed the principles of drug delivery for stimuli-responsive hydrogels under different microenvironment conditions， and brought prospects for its future development.

Key words hydrogels; stimuli-responsive; drug release; continuously controllable; microenvironment

0 引言

水凝膠是一种柔软的3D结构聚合物材料[1]，其主要组成成分是水（约含99%）。水通过分子间的亲水性和聚合物链间的交联聚集在一起，进而形成了多孔网络状结构。水凝胶通常由天然[2]或合成的聚合物制成[3]。天然来源的聚合物包括多糖和多肽：藻酸盐、果胶、纤维素、明胶、葡聚糖-蛋白质/脂质。水凝胶也可以由N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）[4]、聚丙二醇（PPG）[5]、聚乙二醇（PEG）、聚酰亚胺、聚乙烯醇（PVA）和聚丙烯酰胺等合成（PAM）[6]。在水凝胶中，聚合物链通过物理或化学键交联形成多孔网络状结构。物理交联的水凝胶是由离子相互作用、疏水相互作用、自组装、非共价相互作用、热缩合、特定分子识别和卷曲螺旋相互作用形成的。化学交联的水凝胶是由自由基聚合、官能团和高能辐射引起的化学反应或牢固的化学键形成[7]。水凝胶的溶胀、粘度、弹性、刚度和机械强度等多种特性决定了水凝胶的智能性和功能性。这些水凝胶的性质取决于聚合物链的尺寸、强度，纤维的取向、组成，以及网络筛孔的尺寸分布，结合和游离水含量的水平，化学键的强度以及链的交联方式[8]。

水凝胶已经成为了新型应用的先进材料，其应用范围从药物递送[9-10]到伤口敷料愈合[11-13]、增强视力的隐形眼镜[14]、食品[15]、组织工程[16-17]和许多其他技术应用[18]。其中基于水凝胶的药物递送系统越来越引起科学界的关注，这种系统可作为治疗各种疾病的药物仓库。人体的许多部位都含有以细胞外基质、胶原蛋白、粘液、明胶、软骨、半月板、表皮、玻璃体液和肌腱形式存在的水凝胶。水凝胶的亲水性和3D结构使它们具有保持大量水或生物液体的能力。水凝胶由动态交联结构组成，这使它们能够保持水凝胶网络的完整性。水凝胶支架中高含水量的存在有助于营养物质的扩散。它们还具有与天然细胞外基质（ECM）极其相似的弹性和柔韧性，可为周围细胞提供结构和生化支持，有很好的生物相容性，这些性质促使水凝胶成为用于药物递送的新型材料。水凝胶通过将目标药物封装在水凝胶基质中从而组装成为载药水凝胶，在目标位置可根据病变部位微环境的变化，例如温度升高或pH值发生改变等刺激从而发生收缩、溶胀或降解等结构上的变化，促使包封于水凝胶结构网络中的药物分子释放至病变局部。

普通水凝胶作为药物递送系统主要是依靠药物本身的扩散或者材料自身的降解进行释放药物，这种释放方式是不可控制的，可能无法达到药物递送的预期效果。经过研究人员不断的努力，通过修改其物理和化学性质来设计这些水凝胶，使其对温度、pH、光、磁场和电场、离子、离子强度或酶促环境等外部刺激做出响应，称其为刺激响应性水凝胶或者“智能”水凝胶。刺激响应水凝胶在非侵入性远程控制疗法中显示出巨大潜力，包括靶向药物[19-21]，再生医学[22]，组织工程[23-26]和植入人工器官[27-28]等。文章主要介绍了不同环境下用于局部药物递送的刺激响应水凝胶的最新研究进展，并讨论当前的研究重點和未来趋势。

1 刺激响应性水凝胶的分类

近来，人们对于刺激响应性的水凝胶产生了极大的兴趣，这些智能水凝胶具有响应其外部环境变化的能力。例如，这些聚合物可响应于pH、离子强度或温度的变化而在其溶胀行为、溶胶-凝胶转变、网络结构、渗透性或机械强度方面显示出显着变化。相比之下，常规的水凝胶仅在周围环境和水的变化下而经历溶胀-退溶胀过程。

物理刺激包括温度、电场、磁场和光，而化学刺激包括pH、离子和特定的分子识别事件（例如葡萄糖）。一些水凝胶还对酶和抗原的特定分子产生反应，这可能会引起生物学或生化反应。其中，在所有对刺激敏感的水凝胶中，pH和温度响应性的水凝胶已得到了最广泛的研究。因为这两个因素在人体内具有生理学意义，并且可以轻松控制并适用于体内或体外条件。

1.1 温度响应性水凝胶

温度响应性水凝胶是水凝胶系统中研究最为广泛的一类。水凝胶是由具有较低临界溶液温度（LCST）的聚合物溶液形成的，该临界溶液随着温度升高到LCST以上而收缩，从而显示出与温度的非线性关系，这被称为逆温度依赖性。温度响应性聚合物水凝胶的特征是单体中存在疏水性基团（例如甲基，乙基和丙基）和亲水性基团（例如酰胺和羧基）。亲水性基团在低温下通过氢键与水结合，促使水凝胶膨胀从而呈现溶液状态，在温度上升接近人体温度时，氢键会减少，水凝胶收缩呈现为凝胶状态。温度响应性聚合物水凝胶在低温溶液状态时可混入目标药物，当温度升高，转变为凝胶状态时可封装目标药物到体系中，达到装载药物的目的，具有很强的可操作性。

1.2 光响应性水凝胶

对光有反应的水凝胶称为光响应性水凝胶。光响应性水凝胶是控制药物释放的实用选择，因为可以高精度无创地诱导它们，从而增加其在靶部位的作用并降低全身毒性。当前正在使用和研究的光源包括UV，可见光，NIR和各种波长的激光。光响应性水凝胶由聚合物网络和作为功能部分的感光基团组成，光的刺激可引起其物理和化学性质的改变。光学信号首先被光致变色分子捕获，该光致变色分子通过异构化（顺反，开-闭）、裂解和二聚化的光反应将光辐照信号转换为化学信号，后者的信号被转移到水凝胶的功能部分并控制其性能。尽管有最新进展，但许多光响应性聚合物的合成过程异常复杂且对技术敏感，这限制了其批量生产的能力。

1.3 电磁响应性水凝胶

响应电场和磁场的水凝胶分别响应电流刺激或外部磁场的微小变化而改变其性能，这种水凝胶就叫做电磁响应性水凝胶。电磁响应性水凝胶是一种会膨胀、收缩或弯曲的水凝胶，通常会以聚电解质水凝胶（包含高浓度可电离的系统）的形式研究这些水凝胶。合成电活性水凝胶的聚合物包括聚乙烯醇、丙烯酸/乙烯基磺酸或磺化聚苯乙烯，天然存在的聚合物通常也可以用于制备电响应或磁响应材料，例如藻酸盐、透明质酸和壳聚糖已与合成聚合物共混用以制备此类水凝胶[29-30]。刺激响应性水凝胶和带有磁性的材料（如磁性纳米粒子）结合已显示出能够以快速模式响应适当的磁场，这些对刺激有反应的水凝胶在响应环境刺激时其网络结构和溶胀行为发生了巨大变化，并且形状和体积会发生可逆地变化。这些性质促使电磁响应性水凝胶可用于靶向药物输送系统，监视系统的浓度和分布并影响药物释放速率，从而能够精确控制药物输送的位置和速率。

1.4 pH响应性水凝胶

水凝胶制备中使用的经典pH敏感聚合物为聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙基酯（PDEAEMA）和聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯（PDMAEMA）及其共聚物。这些聚合物含有疏水基团并可以在水中溶胀，这取决于外部环境的pH。另一方面，各种天然聚合物，例如壳聚糖（阴离子）、藻酸盐（阳离子）、白蛋白和明胶，也表现出pH响应的溶胀行为。由于这些多糖的pH敏感特性，这些聚合物与热响应性材料的组合可产生双重刺激响应性聚合凝胶，用作响应人体局部pH和温度条件的传递媒介。pH响应凝胶在组织工程应用中，特别是在生物活性剂的递送和掺入方面显示出广阔的前景。这些类型的水凝胶最常用于口服给药的控释药物的开发，还被设计用于临床实践中胰岛素的递送。

1.5 葡萄糖响应性水凝胶

研究了对葡萄糖敏感的水凝胶，因为它们是开发胰岛素输送系统的杰出候选者，该系统可以作为人造胰腺来响应血糖浓度从而施加精确量的胰岛素。近年来，随着更好地控制糖尿病患者的血糖水平的需求的不断增长导致该领域的研究开发逐年增加。开发对血糖浓度有反应的自我调节胰岛素释放系统的最通用方法是将葡萄糖氧化酶（GOD）和过氧化氢酶固定在pH响应水凝胶中，该凝胶封装胰岛素的饱和溶液。浓度梯度的这种变化促进了水凝胶的溶胀和网络筛孔尺寸的增加，从而导致先前捕获的胰岛素从基质中扩散出来。胰岛素释放后，糖水平下降，导致pH升高，从而阻止了其他胰岛素的释放[31-32]。

1.6 生物/生化响应性水凝胶

生物响应性水凝胶是含有生物学指导功能的部分并已设计为与生物环境相互作用的系统。生物响应性水凝胶的体内适用性使其特别引人注目，令人感兴趣的还包括生物分子的使用，通常是在特定酶的作用下可裂解的肽序列，这些酶在水凝胶系统中起交联作用[33]。酶在底物上的催化活性会导致凝胶溶胀特性的变化。例如酶基质金属蛋白酶（MMP）家族，具有分解ECM分子的特性，并广泛参与组织发育和重塑[34-35]。由于酶的反应性具有很高的选择性，并且是各种生物学途径中的重要组成部分，因此可以通过掺入特定的底物来对材料进行编程以对特定的酶做出反应。最近，刺激响应性水凝胶作为药物递送的载体受到越来越多的关注。通过简单地将生物活性底物掺入前体溶液中将其包封，可将其应用于肿瘤治疗中。

2 刺激响应水凝胶在药物控制释放中的应用

2.1 温度响应性水凝胶在药物控制释放中的应用

Pratikkumar等利用可生物降解的聚合物聚己内酯（PCL）和聚乙二醇（PEG）成功制备了稳定的温度响应性水凝胶体系，此体系是可注射的并且具有很好的生物相容性，经实验检测该温敏性水凝胶获得了药物双氯芬酸钠的持续药物释放[36]。Rowan等设计制备出了一种新型仿生水凝胶多肽聚乙腈类（PIC）聚合物。这种水凝胶具有稳定的螺旋骨架、温敏性凝胶化性质、多孔微观结构以及应力刚化的效应（见图1），能夠很好地模拟细胞生长的微环境[37-42]。最近，邢成芬研究组将阳离子寡聚（对亚苯基亚乙烯基）（OPV）与PIC组装在一起，制备并构建了一种可以实现3D细胞培养的新型仿生复合温敏性水凝胶。当细胞在3D培养过程中发生癌变或微生物感染时，添加鲁米诺发光系统会导致强大的生物发光共振能量转移（BRET）过程，从而在3D培养物中产生高活性的活性氧（ROS），并杀死癌细胞和致病微生物[43]。在此基础上，最近此研究组又设计制备了基于PIC和共轭聚噻吩（PMNT）的混合仿生温敏性水凝胶。在红灯照射下，PMNT和PIC的组装体系生成的ROS比PMNT多很多，显示出对各种病原体有效光动力学的抗菌活性[44]。

2.2 光响应性水凝胶在药物控制释放中的应用

光响应性水凝胶作为药物递送的载体受到了特别的关注，光敏性水凝胶具有可以立即准确地施加光刺激的优点。吴华悦等基于香豆素衍生物合成了光可裂解的低分子量水凝胶剂（LMWG）。核磁和紫外光谱研究表明该胶凝剂具有良好的胶凝能力，并且胶凝的驱动力是氢键和p-p堆积。该水凝胶在光照射下，在7-氨基香豆素中的C-N键处会发生光裂解。光裂解引起的凝胶-溶胶转变，有希望在抗肿瘤药物阿糖胞苷的光触发药物释放中发挥潜力[45]。Qiu和Park[46]研究了由环糊精或偶氮苯改性的葡聚糖组成的光响应性水凝胶，此光响应性水凝胶可作为蛋白质的受控传递系统。但是，这些水凝胶系统的响应时间太慢。因此，速效水凝胶的研发是很有必要的，这需要水凝胶性能的显着改善。

2.3 电磁响应性水凝胶在药物控制释放中的应用

Ana等研究了掺杂有氧化铁纳米颗粒（MNPs）的PVA水凝胶，研究表明当暴露于外部磁场强度的周期性变化（开/关）时，能够以无创的方式可逆地调节掺杂有氧化铁纳米颗粒（MNPs）的水凝胶的亲水性。当磁场强度连续变化时，观察到磁性PVA水凝胶的表面接触角的变化。由于这些杂化水凝胶的亲水性对磁性的依赖性，磁场也对蛋白质吸附产生了影响，通过开/关磁场实现了对蛋白质吸附释放机制的非侵入性调节（见图2）。这对蛋白质药物的应用具有重大意义[47]。

2.4 pH响应性水凝胶在药物控制释放中的应用

Sung等研究建立了pH响应水凝胶在蛋白质药物递送中的应用，该研究中使用了以壳聚糖为基础的衍生物N，O-羧甲基壳聚糖（NOCC）和藻酸盐水解胶体，并与水果提取物京尼平混合，从而形成聚合物载体，该载体在实现基于位点的蛋白质药物递送方面显示出良好的效果[48]。具有pH响应能力的水凝胶可以在酸性条件下有效地释放出药物，并在正常的生理环境中将药物的释放量降至最低。郭保林等开发了一系列基于N-羧乙基壳聚糖（CEC）和二苯甲醛封端的聚乙二醇（PEGDA）的pH响应型自修复注射水凝胶，并证明了其作为阿霉素（Dox）载体通过使用席夫碱的pH响应性质可用来治疗肝癌[49]。

2.5 葡萄糖响应性水凝胶在药物控制释放中的应用

王立等[50]报道了一种葡萄糖反应性，不可降解的微针（MN），它由含硼酸盐的水凝胶组成，并通过生物相容性丝素蛋白（SF）半萜烯修饰，可用于智能胰岛素的输送（见图3）。微针技术可以以非侵入性的方式经皮输送胰岛素，为糖尿病管理中的皮下自我注射提供了一种有希望的替代方法。该混合微针在皮肤施用后保持完整，而不会在皮肤上留下聚合物残留，因此允许长期控制药物递送的可能性，同时降低了感染的风险并消除了安全隐患。

2.6 生物/生化响应性水凝胶在药物控制释放中的应用

王树等设计并合成了一种新型的阳离子OPVBT，它在白光照射下会产生大量的ROS。通过迈克尔加成反应将半胱氨酸末端的寡肽添加到四臂PEG-VS上，构建了与OPVBT结合的MMP敏感水凝胶系统。由于肿瘤细胞中MMP的过度表达，从水凝胶中释放出来的OPVBT可以选择性地照亮肿瘤细胞，并在光照射下通过ROS抑制肿瘤细胞的生长[51]。Ali等的研究中使用明胶甲基丙烯酰基（GelMA）作为工程可生物降解微针的基础材料，将抗癌药阿霉素（DOX）装入GelMA微针中。GelMA微针可以有效地穿透小鼠尸体皮肤的角质层，可以通过调节交联度来调节GelMA微针的机械性能和药物释放行为。GelMA微针通过支架的溶胀和酶促降解释放了负载的治疗药物，测试证明了所释放的药物对黑素瘤细胞系A375具有抗癌功效[52]。

3 结语

文章总结了在不同刺激条件下的智能响应性水凝胶，提供了多种智能响应性水凝胶生物材料，并且总结了在不同环境下载药的刺激响应性智能水凝胶的响应机理及其在生物医药的应用。环境刺激包括温度、光、电磁、pH、葡萄糖或酶促环境的变化。智能响应性水凝胶的性质会依据这些环境刺激发生氢键减少、结构异构化等改变，致使水凝胶的溶胀行为、溶胶-凝胶转变、网络结构、渗透性或机械强度方面显示出显着变化。刺激响应性水凝胶的3D多孔网络结构为装载药物提供了可能，智能水凝胶根据环境的变化而发生理化性质的改变，会使水凝胶网络结构发生构象变化，从而促进目标药物从网络体系中释放到病变部位，达到治疗的作用。水凝胶局部药物递送的治疗方法提高了药物的利用率，增强了药物效果，降低了药物毒性，这为许多重大疾病提供了新的治疗方式。

但是，水凝膠作为局部药物递送的生物材料，仍然具有无法精确控制药物释放速率的缺陷，这会导致病变部位的药物浓度无法维持一个恒定值，影响治疗疾病的效果。另外，水凝胶对于病变部位成胶的靶向比较差，多数是通过直接注射到病变部位或相近部位而实现的。而且，随着突然发作、病情危重的疾病逐年增多，速效水凝胶研究开发的需求越来越紧迫。因此，在未来对于刺激响应性水凝胶的研究还需要注重改善水凝胶的性能，提高水凝胶药物递送速率的稳定性和水凝胶的靶向性以及应激性。例如可以通过在水凝胶分子上装载能与目标部位细胞的细胞膜上蛋白质有特异性结合的分子或者基团，从而获得性能更加优良的智能水凝胶。

参考文献：

[1]    YU L，DING J D. Injectable hydrogels as unique biomedical materials[J]. Chemical Society Reviews，2008，37（8）：1473-1481.

[2]    CHAI Q Y，JIAO Y，YU X J. Hydrogels for biomedical applications：their characteristics and the mechanisms behind them[J]. Gels，2017，3（1）：6.

[3]    MAHINROOSTA M，JOMEH FARSANGI Z，ALLAHVERDI A，et al. Hydrogels as intelligent materials：a brief review of synthesis，properties and applications[J]. Materials Today Chemistry，2018，8：42-55.

[4]    MILAŠINOVIĆ N，KALAGASIDIS KRUŠIĆ M，KNEŽEVIĆ-JUGOVIĆ Z，et al. Hydrogels of N-isopropylacrylamide copolymers with controlled release of a model protein[J]. International Journal of Pharmaceutics，2010，383（1/2）：53-61.

[5]    ANGHELACHE A，TEODORESCU M，STǍNESCU P O，et al. Novel crosslinked thermoresponsive hydrogels with controlled poly （ethylene glycol） —poly （propylene glycol）  multiblock copolymer structure[J]. Colloid and Polymer Science，2014，292（4）：829-838.

[6]    KANDOW C E，GEORGES P C，JANMEY P A，et al. Polyacrylamide hydrogels for cell mechanics：steps toward optimization and alternative uses[J]. Methods in Cell Biology，2007，83：29-46.

[7]    LU H，YUAN L，YU X Z，et al. Recent advances of on-demand dissolution of hydrogel dressings[J]. Burns & Trauma，2018，6（10. 1186）：s41038-018-0138-8.

[8]    MOHAMMED J S，MURPHY W L. Bioinspired design of dynamic materials[J]. Advanced Materials，2009，21（23）：2361-2374.

[9]    LI J Y，MOONEY D J. Designing hydrogels for controlled drug delivery[J]. Nature Reviews Materials，2016，1：16071.

[10]  QIU L，ZHAO L F，XING C F，et al. Redox-responsive polymer prodrug/AgNPs hybrid nanoparticles for drug delivery[J]. Chinese Chemical Letters，2018，29（2）：301-304.

[11]  EL-KASED R F，AMER R I，ATTIA D，et al. Honey-based hydrogel：In vitro and comparative In vivo evaluation for burn wound healing[J]. Scientific Reports，2017，7（1）：9692.

[12]  HOQUE J，PRAKASH R G，PARAMANANDHAM K，et al. Biocompatible injectable hydrogel with potent wound healing and antibacterial properties[J]. Molecular Pharmaceutics，2017，14（4）：1218-1230.

[13]  LIU H，WANG C Y，LI C，et al. A functional chitosan-based hydrogel as a wound dressing and drug delivery system in the treatment of wound healing[J]. RSC Advances，2018，8（14）：7533-7549.

[14]  TUMMALA G K，JOFFRE T，LOPES V R，et al. Hyperelastic nanocellulose-reinforced hydrogel of high water content for ophthalmic applications[J]. ACS Biomaterials Science & Engineering，2016，2（11）：2072-2079.

[15]  ALI A，AHMED S. Recent advances in edible polymer based hydrogels as a sustainable alternative to conventional polymers[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry，2018，66（27）：6940-6967.

[16]  LEE K Y，MOONEY D J. Hydrogels for tissue engineering[J]. Chemical Reviews，2001，101（7）：1869-1879.

[17]  LEE K Y，ALSBERG E，MOONEY D J. Degradable and injectable poly （aldehyde guluronate） hydrogels for bone tissue engineering[J]. Journal of Biomedical Materials Research，2001，56（2）：228-233.

[18]  SCHROEDER T B H，GUHA A，LAMOUREUX A，et al. An electric-eel-inspired soft power source from stacked hydrogels[J]. Nature，2017，552（7684）：214-218.

[19]  PANYAM J，LABHASETWAR V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue[J]. Advanced Drug Delivery Reviews，2003，55（3）：329-347.

[20]  HAMIDI M，AZADI A，RAFIEI P. Hydrogel nanoparticles in drug delivery[J]. Advanced Drug Delivery Reviews，2008，60（15）：1638-1649.

[21]  LANGER R. New methods of drug delivery[J]. Science，1990，249（4976）：1527-1533.

[22]  SLAUGHTER B V，KHURSHID S S，FISHER O Z，et al. Hydrogels in regenerative medicine[J]. Advanced Materials，2009，21（32/33）：3307-3329.

[23]  LEE K Y，MOONEY D J. Hydrogels for tissue engineering[J]. Chemical Reviews，2001，101（7）：1869-1879.

[24]  DRURY J L，MOONEY D J. Hydrogels for tissue engineering：scaffold design variables and applications[J]. Biomaterials，2003，24（24）：4337-4351.

[25]  KHADEMHOSSEINI A，LANGER R. A decade of progress in tissue engineering[J]. Nature Protocols，2016，11（10）：1775-1781.

[26]  LEIJTEN J，SEO J，YUE K，et al. Spatially and temporally controlled hydrogels for tissue engineering[J]. Materials Science and Engineering：R：Reports，2017，119：1-35.

[27]  HOFFMAN A S. Hydrogels for biomedical applications[J]. Advanced Drug Delivery Reviews，2002，54（1）：3-12.

[28]  BURCZAK K，GAMIAN E，KOCHMAN A. Long-term in vivo performance and biocompatibility of poly （vinyl alcohol） hydrogel macrocapsules for hybrid-type artificial pancreas[J]. Biomaterials，1996，17（24）：2351-2356.

[29]  GHADBAN A，AHMED A S，PING Y，et al. Bioinspired pH and magnetic responsive catechol-functionalized chitosan hydrogels with tunable elastic properties[J]. Chemical Communications （Cambridge，England），2016，52（4）：697-700.

[30]  SATARKAR N S，HILT J Z. Magnetic hydrogel nanocomposites for remote controlled pulsatile drug release[J]. Journal of Controlled Release，2008，130（3）：246-251.

[31]  GU Z，DANG T T，MA M L，et al. Glucose-responsive microgels integrated with enzyme nanocapsules for closed-loop insulin delivery[J]. ACS Nano，2013，7（8）：6758-6766.

[32]  HE L，FULLENKAMP D E，RIVERA J G，et al. pH responsive self-healing hydrogels formed by boronate-catechol complexation[J]. Chemical Communications （Cambridge，England），2011，47（26）：7497-7499.

[33]  SOOD N，BHARDWAJ A，MEHTA S，et al. Stimuli-responsive hydrogels in drug delivery and tissue engineering[J]. Drug Delivery，2016，23（3）：748-770.

[34]  LI L，SCHEIGER J M，LEVKIN P A. Design and applications of photoresponsive hydrogels[J]. Advanced Materials，2019，31（26）：1807333.

[35]  MANO J . Stimuli-responsive polymeric systems for biomedical applications[J]. Advanced Engineering Materials，2008，10（6）：515-527.

[36]  PATEL P，MANDAL A，GOTE V，et al. Thermosensitive hydrogel-based drug delivery system for sustained drug release[J]. Journal of Polymer Research，2019，26（6）：1-11.

[37]  KOUWER P H J，DE ALMEIDA P，VEN DEN BOOMEN O，et al. Controlling the gelation temperature of biomimetic polyisocyanides[J]. Chinese Chemical Letters，2018，29（2）：281-284.

[38]  KOUWER P H，KOEPF M，LE SAGE V A，et al. Responsive biomimetic networks from polyisocyanopeptide hydrogels[J]. Nature，2013，493（7434）：651-655.

[39]  KOEPF M，KITTO H J，SCHWARTZ E，et al. Preparation and characterization of non-linear poly （ethylene glycol） analogs from oligo （ethylene glycol） functionalized polyisocyanopeptides[J]. European Polymer Journal，2013，49（6）：1510-1522.

[40]  DAS R K，GOCHEVA V，HAMMINK R，et al. Stress-stiffening-mediated stem-cell commitment switch in soft responsive hydrogels[J]. Nature Materials，2016，15（3）：318-325.

[41]  MANDAL S，EKSTEEN-AKEROYD Z H，JACOBS M J，et al. Therapeutic nanoworms：towards novel synthetic dendritic cells for immunotherapy[J]. Chemical Science，2013，4（11）：4168.

[42]  YUAN H B，XU J L，VAN DAM E P，et al. Strategies to increase the thermal stability of truly biomimetic hydrogels：combining hydrophobicity and directed hydrogen bonding[J]. Macromolecules，2017，50（22）：9058-9065.

[43]  GUO J Q，XING C F，YUAN H B，et al. Oligo （p-phenylene vinylene）/polyisocyanopeptide biomimetic composite hydrogel-based three-dimensional cell culture system for anticancer and antibacterial therapeutics[J]. ACS Applied Bio Materials，2019，2（6）：2520-2527.

[44]  YUAN H B，ZHAN Y，ROWAN A E，et al. Biomimetic networks with enhanced photodynamic antimicrobial activity from conjugated polythiophene/polyisocyanide hybrid hydrogels[J]. Angewandte Chemie International Edition，2020，59（7）：2720-2724.

[45]  LIU Q H，WANG H，LI G T，et al. A photocleavable low molecular weight hydrogel for light-triggered drug delivery[J]. Chinese Chemical Letters，2019，30（2）：485-488.

[46]  QIU Y，PARK K. Environment-sensitive hydrogels for drug delivery[J]. Advanced Drug Delivery Reviews，2001，53（3）：321-339.

[47]  MANJUA A C，ALVES V D，CRESPO J G，et al. Magnetic responsive PVA hydrogels for remote modulation of protein sorption[J]. ACS Applied Materials & Interfaces，2019，11（23）：21239-21249.

[48]  CHEN S C，WU Y C，MI F L，et al. A novel pH-sensitive hydrogel composed of N，O-carboxymethyl chitosan and alginate cross-linked by genipin for protein drug delivery[J]. Journal of Controlled Release，2004，96（2）：285-300.

[49]  QU J，ZHAO X，MA P X，et al. pH-responsive self-healing injectable hydrogel based on N-carboxyethyl chitosan for hepatocellular carcinoma therapy[J]. Acta Biomaterialia，2017，58：168-180.

[50]  CHEN X，WANG L，YU H J，et al. Preparation，properties and challenges of the microneedles-based insulin delivery system[J]. Journal of Controlled Release，2018，288：173-188.

[51]  LI M，HE P，LI S L，et al. Oligo （p-phenylenevinylene） derivative-incorporated and enzyme-responsive hybrid hydrogel for tumor cell-specific imaging and activatable photodynamic therapy[J]. ACS Biomaterials Science & Engineering，2018，4（6）：2037-2045.

[52]  LUO Z M，SUN W J，FANG J，et al. Biodegradable gelatin methacryloyl microneedles for transdermal drug delivery[J]. Advanced Healthcare Materials，2019，8（3）：1801054.