中药调控脂肪因子防治心血管疾病及其风险因素的研究进展

于子璇，张书萌，刘佳，江雨洁，陈伶利，李杰

(湖南中医药大学，长沙 410208)

随着人们生活水平的不断提高，肥胖已成为当下最普遍，但也是最容易被忽视的公共卫生问题之一[1]，这极大地加剧了多种疾病的发生风险，尤其是心血管疾病。随着第一种脂肪因子“瘦素”在1994年被发现，多种脂肪因子逐渐被证实在调节能量代谢、内皮细胞功能、炎症、胰岛素抵抗等过程中均有不同程度的参与，且脂肪因子分泌的失衡或循环水平的改变也成为诱发心血管疾病及其并发症的重要因素[2]。因此，脂肪因子逐渐成为探究心血管疾病发生机制与相关临床研究的热点。中医认为，大部分心血管疾病属于“心悸”“胸痹”“心痛”等病证的范畴，而中药在治疗心脑血管疾病的临床应用中发挥了至关重要的作用[3]。相较西医疗法，中药具有副作用小、预后改善明显、远期疗效更好的特点[4]。近年来，许多研究者也将脂肪因子选作中药干预靶点或检测指标，开展了一系列干预心血管疾病及其危险因素的研究，试图为中药调控心血管疾病寻找新的靶点和通路，进而阐明中药防治疾病的相关机制。现就中药调控脂肪因子防治心血管疾病及其风险因素的研究进展予以综述，以期为中药防治心血管疾病的临床应用提供依据。

1 脂肪因子与心血管疾病及其危险因素

长期以来，脂肪组织被认为是单纯的能量储存器，但研究发现，脂肪组织能够通过自分泌、旁分泌和血管分泌等方式释放多种维持代谢动态平衡的蛋白质，这类物质也被统称为“脂肪因子”[5]。近年来，人们发现部分脂肪因子具有抗炎和心脏保护作用，而另一部分脂肪因子却对心血管系统有促炎作用。这种慢性、低程度的炎症也被认为与心血管疾病密切相关，可见维持促炎/抗炎脂肪因子之间的平衡是保证炎症系统稳定的关键[6]。此外，脂肪因子也与心血管疾病的很多危险因素关系密切，越来越多的研究表明，脂肪因子在肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高脂血症、糖尿病以及代谢综合征的介导机制中均有不同程度的参与[7-9]。这也意味着脂肪因子已在人体内环境中建起一张全面而复杂的调控网络，维持着炎症反应、氧化代谢、免疫功能等生理机制的动态平衡。

2 典型脂肪因子介导心血管疾病的相关机制

目前发现的脂肪因子已有600余种，它们在心血管疾病中发挥的机制不尽相同，这些种类繁多的脂肪因子主要分为促炎、抗炎两种相互拮抗的类型，维持着人体内环境的稳定。其中，促炎脂肪因子中较为常见的有瘦素、抵抗素和内脂素等，而抗炎脂肪因子中较为常见的有脂联素、补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(complement-C1q/tumor necrosis factor-related proteins，CTRPs)以及网膜素等，现对上述几种热门脂肪因子的相关特点和机制分别予以介绍。

2.1促炎脂肪因子 瘦素通过作用于下丘脑弓状核中的特定受体，发挥减少食物摄入并增加能量消耗的作用。动物实验显示，高水平的瘦素会促进主动脉平滑肌细胞的过度增生，导致心肌纤维化[10]。在血压调控方面，瘦素被认为具有增强交感神经活性以及激活Janus激酶2/信号转导及转录激活因子3、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)和胞外信号调节激酶1/2等通路的效应。此外，瘦素通过作用于胰岛，发挥抑制ATP敏感的钾通道、激活磷酸二酯酶3B的作用，减少胰岛素的分泌[11]。临床研究也证实，冠状动脉疾病患者的血清瘦素水平明显高于正常人[12]。

抵抗素因具有显著的胰岛素抵抗效应而得名。在动物实验中，抵抗素可以触发内质网上调细胞因子信号转导抑制因子-3，从而抑制胰岛素介导的PI3K/Akt通路在细胞内的转导，同时抵抗素可以抑制肝脏和骨骼肌中的AMP活化的蛋白激酶通路，共同引发胰岛素抵抗[13]。此外，抵抗素还可以结合下丘脑中的Toll样受体4，激活细胞内的炎症反应通路，而这将进一步促进抵抗素的表达。目前有证据表明，抵抗素加剧了心肌梗死后动脉粥样硬化斑块易损性、斑块破裂和心脏重构[14]。而临床观察也发现，在高脂血症或高血压状态下，血清抵抗素水平也会明显升高[15]。

内脂素主要表达于内脏脂肪组织，高水平的内脂素被证实与血管重构、血管炎症和动脉粥样硬化等心血管事件风险因素相关[16]。内脂素可以显著提高白细胞介素-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎症因子的水平，同时还可通过在免疫细胞中发挥广谱效应而使炎症持续存在[17]。如内脂素能通过白细胞介素-6/信号转导及转录激活因子3通路激活巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞的生物活性，进而抑制巨噬细胞和中性粒细胞凋亡[18]。此外，内脂素可以通过核因子κB通路促进血管细胞黏附分子-1的表达，增强白细胞与内皮细胞的黏附，并最终导致动脉粥样硬化斑块的形成[16]。

2.2抗炎脂肪因子 脂联素是人体内含量最为丰富的脂肪因子，参与循环的脂联素会被细胞表面的T-钙黏蛋白捕获，两者结合所产生的聚合体可以促进外泌体的释放，从而起到保护细胞的作用[19]。同时，脂联素也是一种具有抗糖尿病、抗代谢综合征、抗内皮细胞损伤等多种活性的心血管保护因子[20]。而最为突出的，还是在抗动脉粥样硬化方面的表现。脂联素可以减少动脉粥样硬化病变中黏附分子的表达和泡沫细胞堆积，并下调C反应蛋白水平，抑制TNF-α和核因子κB介导的促炎信号[21]。且脂联素在减少巨噬细胞产生促炎因子的同时，还能上调抗炎因子的水平。此外，脂联素还能改善内皮功能，促进一氧化氮的产生，降低血管紧张度，抑制血栓形成[22]。

近年来，一种与脂联素有相同结构域的脂肪因子家族逐渐进入人们的视野，其因结构中的一部分与TNF-α相似，故被命名为CTRPs。CTRPs主要由心外膜脂肪组织分泌，目前已知的CTRPs成员包含CTRP1～CTRP15，但各自的作用却不尽相同：CTRP1可以促进炎症因子和黏附分子的分泌，是促炎和促动脉粥样硬化的标志物[23]；而CTRP5可以促进血管平滑肌细胞的生长、迁移和炎症反应[24]。与之相反，CTRP3、CTRP9、CTRP12和CTRP13能通过抑制内皮炎症和减少斑块形成，发挥抗炎和抗动脉粥样硬化的冠状动脉保护机制[25]。此外，CTRPs在改变胰岛素敏感性、胆固醇转运、血管平滑肌细胞增殖等方面均有着拮抗与协同作用并存的调节机制，在心血管疾病的各个阶段发挥重要作用。

网膜素具有双编码基因，其产物分别被称为网膜素-1和网膜素-2，其中前者主要参与循环。细胞实验表明，网膜素-1能够激活Akt通路，增强脂肪细胞对葡萄糖的摄取，抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，并增强TNF诱导的血管细胞黏附分子-1表达，这可能与糖耐量受损患者的内皮功能障碍相关[26]。在小鼠实验中，网膜素-1可以减少缺血再灌注后的心肌损伤，缓解血管炎症，并延缓动脉粥样硬化的进展[8]。同时，肥胖患者的网膜素-1水平明显偏低，并与体质指数、腰围呈负相关[27]。而对于2型糖尿病患者，网膜素-1水平与颈动脉斑块程度呈负相关，与心脏自主神经病变呈正相关[28]，可见网膜素有望成为心血管事件发生的重要预测因子。

3 中药调控脂肪因子的理论基础

世界卫生组织将肥胖定义为过度的脂肪堆积，多因过度食用高脂食物所致[29]。而中医认为，肥胖与多食肥甘厚腻所致的痰湿内盛密切相关[30]。可见，中西医对肥胖发病机制的认识相同。在《黄帝内经》中，出现了用“膏人”“脂人”等词代指肥胖者。而《丹溪心法》云：“肥人多痰湿”，阐明了痰湿是肥胖的重要病因。同时《石室秘录》提到：“肥人多痰，乃气虚也，虚则气不运行，故痰生之”，可见痰邪也是肥胖重要的病理产物，故中医治疗肥胖，多以益气健脾、化痰祛湿为大法。痰邪易随气机流注，停滞于周身各处，进而阻滞气血运行和津液输布。其致病广泛，变幻多端，故有“百病多由痰作祟”之说，若其痹阻心脉，则可见胸闷心痛等心系病证[31]。而作为脂肪组织分泌的循环产物，脂肪因子可作用于多器官、多靶点，并能介导包括心血管疾病在内的周身疾病[32]，这种广泛且复杂的致病机制与中医理论中痰邪致病的病机相似，故脂肪因子很可能成为中药调控心血管疾病的重要作用靶点。同时促炎/抗炎脂肪因子之间的动态平衡，也与中医理论中“阴平阳秘，精神乃至”的思想高度一致。而在最具中医特色的辨证论治方面，研究已表明多种脂肪因子的血清水平在冠心病、高血压、高脂血症等疾病的不同中医证型之间存在显著差异[33-34]，提示脂肪因子与中医证素关系密切。以上这些潜在的关联，均为运用中医思想和中药干预调控脂肪因子奠定了理论基础。

4 中药调控脂肪因子在防治心血管疾病及其危险因素中的疗效

4.1单味中药及其有效成分 心血管疾病的病因病机主要与气虚、血虚、瘀血、痰湿等证素相关[35]，故在临床治疗中多以益气养血、化痰除湿、活血祛瘀为治法。黄芪作为补气要药，可以明显降低急性心肌梗死模型大鼠的趋化素水平，并通过抑制核因子κB的表达，改善心室重构，减少心肌细胞凋亡并清除自由基[36]。当归善于补血活血，可通过胰岛素受体底物-1、PI3K和葡萄糖转运蛋白4通路，调节大鼠瘦素、脂联素和抵抗素的表达，减轻胰岛结构破坏，改善胰腺功能，进而改善胰岛素抵抗[37]。而银杏叶长于活血通络，其提取物可以升高包括脂联素在内的多种保护性脂肪因子水平，同时抑制瘦素等促炎因子的产生，并通过改善血糖、血脂、血压、胰岛素抵抗等指标，对代谢综合征发挥改善作用[38]。在利湿药中，薏苡仁能够显著下调糖脂代谢紊乱模型大鼠的血清瘦素水平，同时增加脂联素含量，使其血糖水平得到改善[39]；车前草提取物对糖尿病肾病大鼠的炎症水平及糖脂代谢功能有较好的改善作用，这与减少脂联素的表达明显相关[40]；木瓜具有和胃化湿的功效，川木瓜黄酮复配物能够激活PI3K/Akt通路，使2型糖尿病模型小鼠的瘦素水平明显降低，脂联素水平升高，从而减轻体重、降低血脂水平、减轻炎症反应，清除氧化损伤以及改善胰岛素抵抗[41]。

4.2中药方剂 在中医的临床实践中，方剂是最常运用的干预方式之一。现收集并分析了近五年内，运用中药方剂调控脂肪因子治疗心血管疾病及其风险因素的临床研究23篇[42-64]，共涉及组方22剂，药物91味，总出现频次205次(表1)。其中，补气药应用最多(46次)，其次为活血化瘀药(44次)、祛湿化痰药(28次)以及补血药(12次)，以上药物总占比达63.41%，主要以丹参(15次)、黄芪(13次)、川芎(8次)、甘草(8次)、泽泻(7次)、三七(7次)等益气活血、利水除湿的中药为代表。在联合干预的选择上，大多以对症治疗的常用西医化学药物为主，仅有两项研究联合了大株红景天注射液[42]和循经推腹法[51]两项中医疗法，同时所有研究也均以联合应用的干预方式作为对照干预。所有研究中共涉及脂肪因子11种，其中最热门的为脂联素(11次)和瘦素(8次)，分别是促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子的代表。从结局上看，全部研究的观察指标均得到了不同程度的改善，并有15项研究[42-48，52，55，57-60，63-64]明确表示中药综合干预组的临床有效率明显高于对照组，还有11项研究[44，46-48，52-53，55-56，60，62-63]提示中医证候积分得到了明显提高。

表1 中药干预脂肪因子调控心血管疾病及其风险因素的临床研究

续表1

5 小 结

长期以来，心血管疾病的致病率与死亡率始终居高不下，而脂肪因子从代谢组学角度为探讨心血管疾病及其危险因素的发生发展提供了新思路，也正因如此，中药疗法在心血管疾病领域对脂肪因子的关注也逐渐增多。许多经典的中药、方剂被证实能够提高网膜素、脂联素等保护性脂肪因子的水平，同时抑制瘦素、抵抗素等促炎脂肪因子的表达，从而发挥加强对心血管管壁的保护，减轻炎症反应、氧化反应及胰岛素抵抗等作用，在心血管疾病防治方面取得了较好的效果，且减少了相关的风险因素，可见中药对心血管疾病的疗效可能是通过脂肪因子介导。但相关临床研究中仍存在诸多不足：①缺乏大样本、多中心的高质量研究，其结果的真实性仍有待提高。②大部分研究未对干预疾病进行辨证分型，不能充分体现中药对证施治、遣方加减的特点。③在干预方药的一般情况中，部分研究仅列举药物组成，而忽略药物的剂量。④鲜有单用中药方剂进行干预或作为对照的研究设计。⑤脂肪因子种类丰富，但现阶段研究对象均集中于瘦素、脂联素等热门因子上，缺乏对未知或新兴因子的探索。⑥疗效评价的指标缺乏统一标准，研究者主观性较大，甚至存在不提及的情况。今后还需更多高质量的临床随机对照试验和基础研究，为揭示脂肪因子在中药治疗心血管疾病中的调控机制提供更有力的循证依据，并为新方药的开发提供参考和支持。