白脂素在2型糖尿病并发症中的作用研究进展

柴婧，郭志新

(山西医科大学第二医院内分泌科，太原 030001)

糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病患者总数的90%以上，且发病率逐年上升[1]。胰岛素抵抗和胰岛β细胞不同程度损伤是T2DM发病的主要原因和机制[2]。糖尿病血糖水平控制不佳引起的长期高血糖状态会导致机体大血管、微血管基本结构和功能受损，继而导致心、脑、肾、眼、足、自主和周围神经病变。糖尿病并发症一旦发生，药物治疗很难逆转。因此，了解糖尿病及其并发症可能的发病机制，并进行早期干预，能有效减少因糖尿病并发症引起的生活质量下降、残疾和死亡。

白脂素是一种新发现的分泌型脂肪因子[3]，其通过控制食欲，调节葡萄糖代谢、胰岛素抵抗以及细胞代谢，在神经系统以及周围组织和器官的生理活动中发挥复杂作用[4]。Wang等[5]发现，首次被诊断为T2DM和糖耐量异常的患者血浆中白脂素水平与胰岛素抵抗程度、糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平呈正相关，而针对白脂素的特异性单克隆抗体可以提高胰岛素的敏感性，从而降低血糖水平[6]。Lee等[7]针对糖尿病发病机制的研究发现，白脂素通过激活Toll样受体4/c-Jun氨基酸激酶活性，强化氧化应激反应，使胰岛β细胞产生炎症反应，进而使细胞功能失调或凋亡。以上研究均提示，白脂素与血糖代谢关系密切。现就白脂素在T2DM并发症中的作用研究进展予以综述。

1 白脂素概述

白脂素是Romere等[3]于2016年研究新生儿早衰症时发现的由葡萄糖调控的新型蛋白质类激素,由白色脂肪组织在空腹或禁食状态下释放，被原纤维蛋白1基因的第65、66位外显子编码，并由原纤维蛋白1基因的C端裂解而来。白色脂肪组织是白脂素的主要来源，但是否是唯一来源尚不清楚。原纤维蛋白1基因位于第15号染色体长臂2区1带第一亚带，全长235 kb，共有66个外显子，这些外显子编码长度为2 871个氨基酸的前蛋白。而前蛋白的C端被激活的弗林蛋白酶裂解，形成了原纤维蛋白1和含有140个氨基酸的白脂素[4,8]。

白脂素是一种可通过禁食诱导分泌的分泌型脂肪因子，经血液循环可到达全身各个脏器组织，从而控制食欲、调节血糖及肝脏和大脑中的脂肪分布。与无糖相比，高糖培养的成熟脂肪细胞白脂素分泌减少[3]，而空腹时白脂素通过G蛋白-环腺苷酸-蛋白激酶A通路调节肝脏葡萄糖的释放。在胰岛素抵抗的小鼠和人体中，Zhang等[9]发现，血浆白脂素的特异性抗体可以降低血浆中的白脂素水平，提高胰岛素的活性。虽然白脂素主要由白色脂肪组织产生，但其作用的靶器官却分布于全身。在大脑，白脂素受体主要位于下丘脑弓状核，白脂素与其结合后可促进食欲；在外周，白脂素受体主要位于肝脏、胰腺、骨骼肌和心肌[3]，可通过分解糖原升高血糖。研究人员还发现，血浆中的白脂素水平与腰围、糖化血红蛋白、空腹血糖水平、总胆固醇水平、餐后2 h血糖以及胰岛素抵抗呈正相关[10]。此外，白脂素还与多囊卵巢综合征、肥胖症、糖尿病和心血管疾病的发生发展密切相关[11]。

2 白脂素与T2DM

2.1T2DM患者血浆白脂素水平的变化 糖尿病是常见的慢性代谢性疾病，其发病机制目前尚未完全明确。胰岛素需求量代偿性增加和胰岛β细胞胰岛素分泌不足促进了T2DM的发生和发展，而机体持续处于高血糖和胰岛素抵抗状态使得T2DM患者对胰岛素的需求量进一步增加。研究发现，人与小鼠循环中白脂素水平与胰岛素抵抗相关，而存在胰岛素抵抗的人或小鼠血浆中白脂素水平均出现不同程度的升高[3]。Wang等[5]将143例受试者随机分为三组，结果显示与正常血糖组相比，糖调节受损组和新诊断的T2DM组患者血浆白脂素水平明显升高，且糖调节受损组升高更为明显。推测白脂素与胰岛素抵抗呈正相关，与胰岛β细胞功能呈负相关。胰岛素抵抗是白脂素与T2DM连接的纽带，而白脂素分泌异常是造成胰岛素抵抗的重要环节。在胰岛素抵抗、糖耐量异常和T2DM患者中白脂素水平呈病理性升高，因此推测降低白脂素的水平可能会改善代谢紊乱性疾病[5]。

2.2白脂素在T2DM中的作用机制 胰岛素抵抗及胰岛素分泌障碍是大部分T2DM的发病机制。白脂素可能具有类似胰高血糖素的作用，可敏感捕捉机体能量变化，激活其他代谢通路，诱导炎症反应发生。Lee等[7]研究发现，棕榈酸处理后小鼠胰岛素瘤MIN6细胞白脂素分泌增加；用同样方式处理人胰岛细胞后白脂素的分泌也增加。白脂素通过激活Toll样受体4/c-Jun氨基酸激酶，促进氧化应激反应，增加活性氧类的产生，从而导致人和小鼠体内胰岛β细胞炎症反应及功能障碍，严重时可引起胰岛β细胞凋亡。而干扰小RNA通过抑制原纤维蛋白1基因信使RNA表达和白脂素释放，逆转了小鼠胰岛素瘤MIN6细胞的炎症反应。此外，白脂素通过蛋白激酶Cδ/肌质网膜钙ATP酶2信号通路，增强了炎症反应和内质网应激，导致骨骼肌胰岛素抵抗，同时也削弱了肌肉细胞的胰岛素敏感性[12]。T2DM发病过程的重要一环是胰岛β细胞功能障碍、白脂素分泌增多造成机体长期处于胰岛素抵抗状态，这扰乱了胰岛β细胞的正常分泌，加剧胰岛素分泌不足。空腹诱导白脂素分泌，在健康人体内，白脂素通过促进肝脏释放葡萄糖升高血糖，其水平呈现昼夜节律性波动，进食时水平急速下降[3]。Zhang等[13]通过分析血清白脂素水平与糖代谢之间的关系发现，糖耐量正常者血清白脂素水平随进食时间的延长而下降，而T2DM患者血清白脂素水平的昼夜节律性消失。以上研究提示，白脂素可作为糖尿病早期诊断的预测因子，未来其可能成为糖尿病治疗的新靶点。

3 白脂素与糖尿病大血管病变

随着人口老龄化、不健康饮食以及活动的减少，T2DM的发生率逐渐上升。目前，糖尿病引起的并发症已成为影响人们生活质量的重要因素之一。研究发现，80%的T2DM患者死于糖尿病大血管病变[14]。糖尿病大血管病变危害大、进展快，影响脑血管、心血管、肢体血管等，可导致心脑血管疾病和下肢动脉血管闭塞。动脉粥样硬化是糖尿病大血管病变结构和功能改变的基础。而免疫细胞功能紊乱和炎症因子诱导的慢性炎症反应可导致血管持续损伤，其与糖脂代谢紊乱以及胰岛素抵抗共同造成T2DM大血管病变的发生。

3.1增加颈动脉内膜厚度 动脉粥样硬化是糖尿病大血管病变的主要病理基础，而颈动脉内中膜增厚是动脉粥样硬化的早期标志。白脂素可能在T2DM颈动脉内中膜增厚的发生、发展中起一定作用。夏虹等[15]研究发现，T2DM颈动脉内中膜增厚患者血清白脂素和三酰甘油水平显著升高，且三酰甘油与白脂素的水平呈正相关。三酰甘油水平的升高可引起颈动脉内中膜增厚，其是大血管病变的高危因素。另外Ugur和Aydin[16]发现，随着高密度脂蛋白胆固醇水平的降低，低密度脂蛋白和白脂素水平升高，而白脂素水平与心血管病危险因子(总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇)呈正相关[17]。以上研究表明，颈动脉内中膜厚度与血清白脂素水平显著相关，白脂素水平的升高会增加T2DM患者颈动脉内中膜增厚的风险。

3.2影响糖脂代谢紊乱 糖脂代谢紊乱是糖尿病大血管病变的重要病因，高糖环境会导致细胞分子结构破坏，引起DNA、脂质、蛋白质等变性，破坏内环境稳态。Romere等[3]研究发现，白脂素既可通过促进肝糖原释放升高血糖，又能穿过血脑屏障，激活下丘脑刺鼠相关蛋白神经元、抑制阿片-促黑素细胞皮质素原神经元，从而促进食欲，增加体内脂肪堆积。血糖血脂的升高使大量脂肪酸氧化，同时生成过量活性氧类损害线粒体[18]，导致血管内皮在高糖高脂环境下发生应激损伤，最终死亡。可见，白脂素与T2DM大血管病变密切相关，并可能通过调节糖脂代谢水平参与T2DM大血管病变的发生发展。

3.3减轻T2DM患者冠心病严重程度 徐佰达等[19]研究发现，T2DM合并急性冠状动脉综合征患者和T2DM合并稳定型心绞痛患者的血浆白脂素水平显著低于健康人群，且T2DM合并急性冠状动脉综合征患者的血浆白脂素水平显著低于T2DM合并稳定型心绞痛患者。既往研究显示，血管平滑肌细胞可因血管损伤重建小血管，加速动脉粥样硬化，而白脂素可以抑制血管重建，减轻动脉粥样硬化程度[20]。Acara等[21]发现，白脂素可能是预测急性冠状动脉综合征和稳定型心绞痛严重程度的一项新指标。虽然血浆白脂素水平是T2DM合并冠心病的独立危险因素，可造成糖尿病大血管病变，但在急性期却又能在一定程度上逆向抑制冠心病发展，改善预后。然而，这种保护作用的确切机制仍有待进一步研究。

4 白脂素与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病心血管系统的独立并发症，以代谢障碍和心功能障碍为主要发病特征，是糖尿病患者死亡的主要病因之一[22-23]。DCM发病早期出现心脏舒张功能受损，晚期收缩功能受损，最终发展为心力衰竭。DCM是在代谢紊乱和心脏微血管病变的基础上进一步出现大面积心肌坏死，从亚临床的心功能异常逐渐进展为心力衰竭和心律失常，若不及时治疗可引起心源性休克及猝死。白脂素的发现为DCM患者的长期生存提供了机会。Wen等[24]发现，白脂素可直接作用于心肌细胞，在缺氧反应中通过质子渗出增强线粒体呼吸功能，且白脂素水平高DCM患者的生存率明显高于其他患者。目前DCM的病因未明，可能与心肌细胞代谢功能紊乱、心肌细胞钙转运能力缺陷、弥漫的冠状动脉微血管病变、心脏自主神经病变以及心肌间质纤维化等多种机制相关[25]。

4.1直接抑制氧化应激反应 心肌细胞需要营养支持和血液供应。而心脏血管的灌注能力及心脏射血功能影响DCM的发生及预后。研究表明，氧化应激是糖尿病患者出现心脏血管及心肌细胞病变的重要环节[22]。在正常的生命稳态中，活性氧类的产生与对抗氧化应激反应之间呈动态平衡，血糖升高促进了氧化应激反应，平衡被打破，细胞、组织和器官的正常生理功能丧失。缺血心肌再灌注后，活性氧类的爆发会加剧心肌氧化损伤。朱丽雯等[26]研究发现，外源重组白脂素能显著改善心脏缺血再灌注模型的心功能，减轻氧化应激，提高左心室射血分数，从而保护心肌。冯健等[27]研究发现，白脂素通过抑制氧化应激反应，显著减少高糖诱导的小鼠心肌细胞凋亡，对糖尿病心肌产生保护作用。

4.2增加spartin表达 白脂素不仅可以直接保护心肌细胞，还可通过保护心脏微血管内皮细胞，间接保护心肌细胞。心脏循环末端的微血管主要供能给心肌细胞。由于血液中的高糖持续接触心脏微血管内皮细胞，故心脏微血管内皮细胞更易受损[28]。Spartin是一种定位于线粒体，影响细胞呼吸代谢，减少细胞氧化应激反应的蛋白质[29]。下调Spartin的表达会导致细胞线粒体肿胀，一氧化氮释放减少，心脏微血管内皮细胞凋亡增加[30-31]。陈莎等[32]则发现，spartin的干预不仅减少了活性氧类的产生，甚至部分逆转了心脏微血管内皮细胞的凋亡，改善心肌功能，加强心脏微血管内皮的完整性和平滑性。以上结果表明，白脂素通过增加spartin的表达，减少氧化应激反应，间接保护心脏微血管内皮细胞。

4.3保护心肌间充质干细胞 间充质干细胞能减轻胰岛素抵抗，提高胰岛β细胞活性，促进胰岛β细胞再生，从而改善糖尿病及其并发症[33-34]。Zhang等[35]研究发现，将经白脂素处理的间充质干细胞注入梗死心脏后，心脏纤维化比例显著降低。同时，白脂素也减少了过氧化氢对间充质干细胞的损伤，减轻了氧化应激导致的心肌细胞凋亡。此外，白脂素还可通过激活胞外信号调节激酶1/2-超氧化物歧化酶2通路抑制过氧化氢诱导的活性氧类生成，避免间充质干细胞受到氧化损伤，提高心肌间充质干细胞存活率，间接保护心肌，延缓了DCM的发生发展[35]。

5 白脂素与糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是T2DM患者常见的并发症或合并症。NAFLD是指以肝细胞内胰岛素抵抗、脂肪蓄积、变性、纤维化为特点，排除过量酒精摄入和其他有明确病因肝损伤的临床病理综合征[36]。李昊翔等[37]研究发现，T2DM合并NAFLD患者血清白脂素水平升高，提示白脂素可能在T2DM合并NAFLD的发生、发展中起一定作用。Ke等[38]研究证实，NAFLD患者胰岛素抵抗程度与白脂素水平独立相关，白脂素可能是诊断NAFLD的新的标志物。Zhang等[9]研究表明，白脂素与三酰甘油水平呈正相关，三酰甘油的大量聚集促进了氧化应激反应，破坏线粒体，加重肝细胞脂肪变。肥胖是T2DM合并NAFLD的危险因素。Romere等[3]研究发现，存在胰岛素抵抗和肥胖的小鼠及人类血浆中白脂素水平均显著升高，白脂素一方面通过肝脏环腺苷酸通路升高血糖，诱发胰岛素抵抗；另一方面通过激活食欲型神经元、抑制厌食型神经元促进食欲，从而导致肥胖。给予肥胖小鼠抗白脂素抗体后，小鼠食欲减少、体重减轻，血糖下降。

6 白脂素与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变是引起成年人视力障碍和失明的主要病因。约1/3的T2DM患者会患糖尿病视网膜病变，其中又有1/3的患者视网膜病变或黄斑水肿病变严重[39]。糖尿病视网膜病变起病隐匿，早期无明显症状，一旦出现症状，则进入了中晚难治期。

Oruc等[40]测定了30例单眼糖尿病视网膜病变合并白内障患者、30例糖尿病合并白内障但无视网膜病变患者以及30例健康人血液和房水中的白脂素水平。结果显示，与无糖尿病视网膜病变患者相比，糖尿病视网膜病变患者的房水和血浆白脂素水平显著升高，提示测定白脂素水平可能有助于评估糖尿病视网膜病变的发生风险。为进一步探究糖尿病视网膜病变与白脂素之间的关系，黄庆先等[41]又将糖尿病视网膜病变患者分为非增殖性糖尿病视网膜病变组和增殖性糖尿病视网膜病变组，结果发现，T2DM患者血清白脂素水平明显低于糖尿病视网膜病变组患者，而增殖性糖尿病视网膜病变组又高于非增殖性糖尿病视网膜病变组。这进一步证实了白脂素不仅与糖尿病视网膜病变的发生有关，且与糖尿病视网膜病变严重程度呈明显正相关。

7 白脂素与糖尿病肾脏疾病

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常见的微血管并发症，主要导致肾小球病变，引起肾小球系膜增生和基膜增厚，随着病情发展，还可导致肾小管间质和肾微血管病变，临床主要表现为蛋白尿，伴或不伴肾小球滤过率进行性下降[42]。目前普遍认为，DKD的发生发展与糖脂代谢紊乱、内皮功能紊乱、细胞因子紊乱及长期炎症反应相关，以上均会导致肾小球滤过屏障受损。Zhang等[43]通过测定糖耐量正常者、糖尿病无肾病患者和早期DKD患者的循环白脂素水平发现，与糖耐量正常者相比，糖尿病无肾病患者和早期DKD患者循环白脂素水平显著升高，且早期DKD患者的白脂素水平最高。同时他们还发现，T2DM患者循环白脂素水平与预估肾小球滤过率呈负相关，与尿白蛋白/肌酐比呈正相关。尿白蛋白/肌酐比可以预测早期DKD，Deng等[44]研究发现，白脂素水平与尿白蛋白/肌酐比、肌酐、血尿素氮呈正相关，与预估肾小球滤过率呈负相关。以上研究证实，白脂素对DKD的发生有影响，且是早期DKD发生的危险因素。

8 小 结

白脂素是一种由脂肪组织分泌的禁食诱导的新型激素，通过启动环腺苷酸信号通路增强肝脏葡萄糖的生成，并刺激下丘脑的食欲调节系统，增强食欲，增加进食。白脂素作为一种新型蛋白质类激素，影响T2DM发展过程中的氧化应激、炎症改变、糖脂紊乱、胰岛素抵抗等，与T2DM及其并发症密切相关。升高或降低白脂素的生物水平可能会改善T2DM及其并发症。白脂素与T2DM的关系密切，但白脂素在T2DM并发症中的具体作用机制尚未阐明，在不同研究中仍存在较大差异，有待进一步研究。未来通过对白脂素的研究可以为T2DM治疗及其并发症提供新的靶点，从而提高糖尿病患者的生活质量。