脑脊液HBP、LDH、β2MG水平对化脓性脑膜炎患儿的诊断价值

鲍茹 李永凤 陈莹

作者单位：郑州大学第二附属医院儿科，河南，郑州450014

化脓性脑膜炎为临床常见中枢神经系统感染性疾病，其多发于婴幼儿，发热、头痛、脑膜刺激征及颅内压增高为其主要临床表现。临床资料显示，化脓性脑膜炎在婴幼儿中的发病率及死亡率均较高，可严重影响患儿的生命健康，早期诊断及治疗可有效提高其预后［1-2］。脑脊液检查为脑膜炎的有效确诊方式之一。既往研究指出，白细胞计数（WBC）、C 反应蛋白（CRP）等为脑脊液生化检查的常规指标，二者对化脓性脑膜炎的诊断价值已得到证实，但仍缺乏一定的特异性［3］。故继续探究化脓性脑膜炎诊断的敏感性指标仍是研究的重点。近年来有文献报道，肝素结合蛋白（heparinbinding protein，HBP）在细菌性感染、感染程度评估及预后的诊断中均具重要价值。另文献指出，脑组织坏死及细菌感染后，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）及β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2MG）可被大量释放，水平显著升高［4-5］。但目前临床关于三者在中枢神经系统感染性疾病的诊断价值结论不一。本研究探讨脑脊液HBP、LDH及β2MG水平对化脓性脑膜炎患儿的诊断价值，并分析其与预后的关系，以期为化脓性脑膜炎患儿的早期诊断及治疗提供参考。结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月至2021年4月郑州大学第二附属医院儿科诊治的中枢神经感染新生儿128 例，其中化脓性脑膜炎患儿66 例为化脓组，结核性脑膜炎28 例为结核组，病毒性脑膜炎患儿34 例为病毒组。纳入标准：①均符合《诸福棠实用儿科学》［6］诊断标准；②年龄≥1 个月；③患儿均为首次发病，且发病至脑脊液采集时间≤48 h。排除标准：①他种类型中枢系统疾病者；②入院前已进行抗感染治疗者；③合并自身免疫性疾病者；④合并代谢性疾病者。脓性组中，男、女各42、24 例，年龄平均（5.1±1.5）岁。结核组中，男、女各18、10 例，年龄平均（5.0±1.6）岁。病毒组中，男、女各19、15 例，年龄平均（5.2±1.5）岁。另选取同期非中枢神经系统感染患儿42 例为对照组，男、女各28、14 例，年龄平均（5.0±1.5）岁。四组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者监护人均知情同意；本实验经伦理委员会批准。

1.2 方法

入选患儿均在入院24 h 内行腰椎穿刺，采集脑脊液2 mL，静置后以3 000 r/min，离心10 min，离心半径为10 cm，取上层-80℃保存备测。肝素结合蛋白（HBP）采用ELISA 法检测（兔抗人HBP抗体供自Life Biosciences 公司）；乳酸脱氢酶（LDH）、β2 微球蛋白（β2MG）均采用XL300 型全自动生化分析仪，行免疫比浊法测定。

1.3 预后

所有脑膜炎患儿经抗生素抗感染治疗后，以格拉斯哥预后评分（glasgow outcome scale，GOS）［7］标准进行分级，其中GOS 5 分定义为预后良好，GOS 1～4 分为预后不良。

1.4 统计学处理

采用统计软件SPSS 22.0 处理数据，计数资料用n（%）表示，行χ2检验；计量资料用（）表示，行独立样本t检验，多组间用F 检验；脑脊液HBP、LDH、β2MG 相关性采用Pearson 相关性分析，多因素采用二元Logistic 回归分析；预测价值评估采用ROC 曲线分析，得出曲线下面积（AUC）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4 组患儿脑脊液HBP、LDH、β2MG水平比较

4 组患儿脑脊液HBP水平比较：对照组＜病毒组＜结核组＜化脓组，差异有统计学意义（P＜0.05）；LDH及β2MG水平比较：对照组＜病毒组＜化脓组＜结核组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿脑脊液HBP、LDH、β2MG水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of HBP，LDH and β2MG in cerebrospinal fluid between 2 groups（±s）

表1 两组患儿脑脊液HBP、LDH、β2MG水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of HBP，LDH and β2MG in cerebrospinal fluid between 2 groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与病毒组比较，bP＜0.05；与化脓组比较，cP＜0.05。

组别对照组病毒组化脓组结核组F 值P 值n 42 34 66 28 HBP（ng/mL）3.24±1.02 8.12±3.84a 58.02±20.85ab 16.42±5.28abc 191.818 0.000 LDH（U/L）22.2±4.9 30.4±5.8a 40.3±6.2ab 48.6±7.4abc 133.289 0.000 β2MG（mg/L）2.06±0.44 2.62±0.48a 3.48±0.62ab 4.12±0.68abc 95.700 0.000

2.2 脑脊液HBP、LDH、β2MG 相关性分析

Pearson 相关性显示，脑脊液HBP 与LDH及β2MG 均呈显著正相关（r=0.534、0.567，P＜0.05）；LDH 与β2MG 呈正相关（r=0.884，P＜0.05）。

2.3 脑脊液HBP、LDH、β2MG水平对化脓性脑膜炎患儿的诊断价值

ROC 曲线结果显示，脑脊液HBP、LDH、β 2MG水平诊断化脓性脑膜炎患儿的AUC 分别为0.976、0.733、0.737，均有一定准确性；且HBP、LDH、β2MG水平诊断化脓性脑膜炎患儿的敏感度均较高（P＜0.05）。

HBP 与LDH 的AUC 比较：Z=（0.976-0.733）/（0.012*0.012 + 0.039*0.039）（0.5）=5.956，P=［1 -NORMSDIST（5.956）］*2＜0.001。同公式统计可得出：HBP 与β2MG 的AUC 比较Z=4.334，P＜0.05；LDH 与β2MG 的AUC 比较Z=0.130，P=0.896。见表2，图1。

表2 脑脊液HBP、LDH、β2MG水平对化脓性脑膜炎患儿的诊断价值Table 2 Diagnostic value of cerebrospinal fluid HBP，LDH and β2MG levels in children with suppurative meningitis

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

2.4 脑脊液患儿预后情况单因素分析

化脓性患儿中，经治疗后预后良好者54 例（81.82%），预后不良者12 例（18.18%）。预后良好组患儿的发生率显著高于预后不良组（P＜0.05）。见表3。

表3 化脓性脑脊液患儿预后情况单因素分析［n（%）］Table 3 Univariate analysis of prognosis of children with suppurative cerebrospinal fluid［n（%）］

2.5 化脓性脑脊液患儿预后情况Logistic 回归分析

以“预后情况”为因变量（赋值：0=良好，1=不良），以“脑脊液HBP（＜16.74=0，≥16.74=1）、LDH（＜33.35=0，≥33.35=1）及β2MG（＜3.12=0，≥3.12=1）”为自变量，进行二元Logistic 回归分析。二元Logistic 回归分析显示，脑脊液HBP、LDH及β2MG值均为化脓性脑脊液患儿预后不良的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 化脓性脑脊液患儿预后情况Logistic 回归分析Table 4 Logistic regression analysis of prognosis of children with suppurative cerebrospinal fluid

3 讨论

中枢神经系统感染为临床常见感染性疾病，其患病率及致残率均较高，若未及时发现与治疗，可严重影响患儿的生命安全。化脓性脑膜炎中枢神经系统疾病的一种，其主要为细菌感染引起，发生后可引起患儿发热、脑膜刺激征、颅内压升高及神经功能损伤等，对患儿的生命健康造成威胁。研究显示，化脓性脑膜炎患儿的临床表现无特异性，其颅内压增高出现较晚，因此早期诊断具有一定的困难［8］。

病原学检查为对感染性疾病的诊断价值确切，而脑脊液病原学检查可化脓性脑膜炎诊断的金标准。HBP 为中性粒细胞分泌的蛋白质，是细菌感染最早升高的标志物之一。近年来，有研究指出HBP 自身具有较强的正电荷，可趋化细胞因子，具有较强的杀菌活性，并可有效激活巨噬细胞及单核细胞，参与感染性疾病的病理变化过程［9］。且资料显示，HBP 在一般情况下储存于中性粒细胞中，当受到细菌感染刺激后大量释放，并在局部或轻微的细菌感染中其水平亦呈现迅速升高［10］。李星［11］等研究人员对健康人群及化脓性脑膜炎患者进行研究发现，化脓性脑膜炎患者HBP 显著高于健康者。此即证实了HBP 在中性粒细胞受到细菌本身或细菌释放的毒素激活后呈现大幅度增长。提示脑脊液HBP水平诊断化脓性脑膜炎的价值高，可作为细菌性脑膜炎及病毒性脑膜炎的有效鉴别指标。

LDH 为NAD 依赖性激酶，主要存在肾脏中，可催化α-酮酸，且组织特异性高。已有研究指出，脑脊液LDH 的活性较低，仅为血清中的10%，因此当脑脊液中LDH 呈高表达时，提示脑实质细胞广泛坏死［12］。而化脓性脑膜炎患儿中，其致病菌大量生长繁殖，可造成脑组织炎性水肿，增高颅内压，降低脑血流量，进一步造成脑组织病变部位缺血缺氧，催化LDH 活性增强［13］。且文献报道，化脓性脑膜炎患者脑脊液LDH水平显著高于病毒性脑膜炎患者，其结合患儿的临床病情，对化脓性脑膜炎的临床诊断价值较高［14］。另β2MG 为小分子球蛋白，其主要由淋巴细胞及多形核白细胞等产生，具有免疫调节作用，在血浆、尿液、脑脊液及唾液中广泛存在。临床资料显示，β2MG 可由人体内多数有核细胞合成，但由于血脑屏障影响，正常者脑脊液中β2MG水平含量极少［15］。而化脓性脑膜炎中，由于病原体的侵入，机体免疫系统被激活，T 细胞反映的效应增加，加快了β2MG 的合成［16］。且中枢神经系统受到细菌感染后，血脑屏障损伤致使通透性增加，释放大量β2MG，进入脑脊液，因此β2MG水平显著升高。提示脑脊液β2MG 对化脓性脑膜炎的诊断具有一定的辅助价值，需联合其他指标提高诊断效能。

中枢神经系统感染后，细菌、病毒、支原体及结核杆菌等病原体均可侵入患儿中枢神经，可造成患儿脊髓及脑炎性变化，部分患儿即使经治疗后，也可能存在严重的后遗症［17］。另有研究报道，脑膜炎患儿若出现反复性抽搐、意识障碍等，可能提示其预后不佳。本研究中，HBP、LDH及β2MG升高组患儿预后不良发生率显著升高，且二元Logistic 回归分析显示，脑脊液HBP、LDH及β 2MG 均为化脓性脑脊液患儿预后不良的危险因素。提示，脑脊液HBP、LDH及β2MG 对与化脓性脑膜炎患儿预后评估具有一定的价值。

综上所述，脑脊液HBP 化脓性脑膜炎患儿的诊断价值高，而LDH、β2MG水平对化脓性脑膜炎患儿诊断的敏感性高，但特异性均较低。本研究不足之处为研究样本量较少，且纳入的脑膜炎疾病类型仅为化脓性及病毒性两种，因此仍需进一步行大样本及多类型疾病研究验证。