中成药治疗膝骨性关节炎的效果和安全性的系统评价▲

吴 迪 祁 文 张 毅 谢旻成 陈跃平 章晓云

(1 广西中医药大学附属瑞康医院骨科，南宁市 530011，电子邮箱：1014834483@qq.com； 2 广西中医药大学研究生院，南宁市 530001)

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)又称退行性骨关节病、老年性关节炎，其主要临床表现为关节疼痛、肿胀、僵硬、活动受限和畸形[1]。中医将其称为“膝痹”，归于“痹证”。我国骨性关节炎发病率约为3%，其中KOA占大部分[2]。有研究显示，骨关节炎是家庭中发病率最高的疾病[3]。KOA起病缓，病程较长，容易反复发作，患者需要长期服用药物来控制症状。目前临床上治疗KOA的药物主要为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)。NSAID具有镇痛、消炎和解热的作用[4]，但因存在潜在的心血管风险和消化道出血风险[5]，其临床应用受限。在中医药治疗中，与中药汤剂相比，中成药剂省去了煎煮过程，更便于存贮、携带和服用，一定程度上消除了汤剂特有的异味和不良刺激，且疗效显著。目前临床上治疗KOA常用的中成药有金乌骨通胶囊、金天格胶囊、仙灵骨葆胶囊/颗粒、痹祺胶囊、盘龙七片等，中成药治疗KOA得到广泛认可[6]。但目前研究中成药治疗KOA的文献大多为探讨单个中成药的疗效，罕见多个中成药之间的对比研究。而中成药疗效对比的循证医学证据不足，医生及患者难以抉择治疗方法。故本研究就临床治疗KOA的常用中成药进行梳理并进行网状Meta分析，对其相对疗效进行排序，以期能为KOA患者临床选择用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 使用计算机检索国内大型文献数据库，包括中国知网、中国生物医学文献服务系统、万方数据库、维普中文生物医学数据库。检索时间均为建库至2019年12月30日。检索词为：骨痹、骨关节炎、KOA、膝痹、膝骨关节炎、膝骨性关节炎、退变性关节炎、退行性关节炎、膝关节骨性关节炎、增生性关节炎、仙灵骨葆、金天格、痹祺、盘龙七、金乌骨通。

1.2 文献的纳入标准 (1)研究对象：KOA患者的诊断符合《骨关节炎诊治指南(2007年版)》[7]或《美国风湿病协会》[8]中的相关标准。(2)研究类型:临床随机对照试验。(3)干预措施：试验组采用中成药内服治疗，服药时间、疗程不限；对照组干预措施为常规治疗，即关节腔内注射玻璃酸钠、单独或联合使用口服NSAID。为纳入更多文献，在同一研究中各组间基础治疗(如理疗等)完全相同，可视其为空白干预措施。(4)结局指标：主要结局指标包括有效率、疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)评分、西安大略大学和麦克马斯特大学(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨性关节炎指数，次要结局指标包括不良反应/不良事件等，其中疗效标准均以《中药新药临床研究指导原则(试用)》[9]为准。

1.3 文献的排除标准 (1)排除重复纳入以及设计存在缺陷、资料不完整或错误的文献。(2)诊断标准、疗效判定标准以及纳入标准不一致的文献。(3)排除综述、动物实验、经验总结报告以及非随机对照试验。(4)病例资料不完整，无法获得所需结局指标，联系作者仍不能获取资料的文献。(5)文献中，患者的膝关节疼痛等临床症状由其他疾病引起。

1.4 文献筛选与资料提取 由2名研究人员独立进行文献检索，然后对结果逐一核查。如果意见不统一，咨询第三方后进行商讨决定。文献筛选流程为：(1)将检索到的文献导入NoteExpress 3.2软件，对文献进行去重、归类；(2)阅读文章题目、摘要，排除综述、动物实验等明显不符合纳入标准的文献；(3)初筛后，下载并阅读全文，根据纳入标准、排除标准进行再次筛选，并记录剔除文献的原因；(4)文献中资料不全时，尽量联系作者获取完整资料；(5)确定并整理纳入文献。资料提取：(1)纳入研究的基本信息，包括文献题目、第一作者、发表日期、出版杂志；(2)研究对象的特征，包括样本量、性别、年龄、病程、诊断标准、不良反应；(3)干预措施，包括中成药的名称、疗程、常规治疗方法；(4)结局指标，包括有效率、VAS评分、WOMAC骨性关节炎指数；(5)研究方法学的信息，包括随机化方法、分配隐藏、盲法、有无脱落及脱落原因，结局报告的完整性，有无结局的选择性报告等。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具对纳入的研究进行偏倚风险评估，评价的内容涉及随机分配方法、方案隐藏、对受试者和干预提供者是否施盲、盲法、结果数据完整性、是否选择性报告研究结果、其他偏倚来源等方面，每个项目的评价结果包括低风险、高风险、风险不清楚。

1.6 统计学分析 采用R 3.6.1软件，通过P值及I2值对研究间的异质性进行判断，若P>0.10且I2<50%则判定为存在异质性的可能性小，选用固定效应模型进行分析；若P≤0.10或I2≥50%则判断为存在异质性的可能性大，选用随机效应模型进行分析。对于连续性变量数据，采用均数差(mean difference，MD)及其95%CI进行分析；对于二分类变量，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI进行分析，根据判断Meta分析有无统计学意义的标准(二分类变量95%CI不包含1为差异有统计学意义；连续变量95%CI不包含0为差异有统计学意义)。本研究采用R 3.6.1软件进行普通Meta分析，采用ADDIS 1.16.8软件进行网状Meta分析，并制作网状证据关系图及排序图。网状Meta分析中，当研究存在闭合环时，采用节点拆分法进行节点一致性检验；采用潜在的标尺缩减参数(potential scale reduction factor,PSRF)来反映结果收敛性，当PSRF接近1，说明收敛性良好，结论可信度高。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到文献1 027篇，经初筛后排除667篇，阅读标题、摘要后排除217篇，详细阅读全文后最终获得符合标准的文献49篇[10-58]。文献检索情况见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究的基本特征 49篇文献中，3臂实验1篇[57]，其余均为双臂试验，包含5 038例KOA患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

2.3 纳入研究的质量评价 有24篇文献报告采用随机数字表法或摸球法进行分组，评价为“低风险”。有25篇文献只描述“随机分组”，评价为“风险不清楚”。全部研究均未提及分配隐藏方法及盲法。有6篇文献提及脱落，其中2篇提及因失访、依从性差等导致脱落，其余4篇未提及脱落原因，评价为“风险不清楚”。其余文献数据报告完整，均未发现其他潜在的偏倚。文献偏倚风险评估图见图2。

图2 文献偏倚风险评估图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率：共有34个研究[10-12,14,16-17,19,21-25,28,30-31,33-34,36-40,42-43,46-50,52-56]比较了两组患者的治疗有效率。各研究间的异质性较小(I2=0%，P=0.98)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗组疗效优于对照组[OR(95%CI)=4.05(3.27，5.02)]。见图3。

图3 KOA患者治疗有效率的Meta分析

2.4.2 VAS评分：共有19个研究[11,13,15-16,19,26-27,29,34,36,38,41,44-45,49,51,56-58]比较了两组患者的VAS评分。各研究间的异质性较大(I2=99%，P<0.001)，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，在缓解疼痛方面，治疗组优于对照组[MD(95%CI)=-1.33(-1.74，-0.92)]，见图4。

图4 KOA患者VAS评分的Meta分析结果

2.4.3 WOMAC骨性关节炎指数：共有14个研究[10,14,18-20,25,28,31-32,35,44,49,51,58]比较了两组患者的WOMAC骨性关节炎指数。各研究间的异质性较大(I2=98%，P<0.01)，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，在恢复膝关节功能方面，治疗组优于对照组[MD(95%CI)=-10.01(-12.85，-7.17)]，见图5。

图5 KOA患者的WOMAC骨性关节炎指数Meta分析结果

2.5 证据网络

2.5.1 有效率的证据网络分析:证据网络分析结果显示，有效率的证据网络图以常规治疗为中心展开，呈具有9个干预节点的星形结构，没有闭合环。其中，仙灵骨葆胶囊/颗粒联合常规治疗与常规治疗之间的比较次数最多，金天格胶囊联合常规治疗与常规治疗之间的比较次数、痹祺胶囊治疗与常规治疗之间的比较次数最少。见图6。

图6 不同干预措施治疗KOA的有效率证据网络图

2.5.2 VAS评分的证据网络分析：证据网络分析结果显示，VAS评分的证据网络图以常规治疗为中心展开，呈现具有9个干预节点的星形结构，形成1个三边形闭合环(常规治疗-金天格胶囊-仙灵骨葆)。其中，仙灵骨葆胶囊/颗粒联合常规治疗与常规治疗之间的比较次数最多，金天格胶囊与常规治疗比较的次数和盘龙七片与常规治疗比较的次数最少。见图7。

2.5.3 WOMAC骨性关节炎指数的证据网络分析：证据网络分析结果显示，WOMAC骨性关节炎指数的证据网络图以常规治疗为中心展开，呈具有7个干预节点的星形结构，没有闭合环。其中，仙灵骨葆胶囊/颗粒联合常规治疗与常规治疗之间的比较次数最多，金天格胶囊联合常规治疗与常规治疗之间比较的次数最少。见图8。

图8 不同干预措施治疗KOA的WOMAC骨性关节炎指数证据网络图

2.6 一致性检验及收敛性 结局指标VAS评分涉及1个闭合环，节点一致性模型分析结果显示，直接、间接比较证据一致性较好，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。各结局指标一致性模型PSRF均等于或接近于1，收敛性较好，说明一致性模型结果稳定，见表3。

表2 VAS评分一致性检验结果

表3 各结局指标一致性模型收敛性

2.7 排序结果

2.7.1 有效率：对9种干预措施的有效率进行排序，结果为痹祺胶囊+常规治疗>痹祺胶囊>金乌骨通胶囊+常规治疗>仙灵骨葆胶囊/颗粒+常规治疗>金天格胶囊>盘龙七片>金天格胶囊+常规治疗>金乌骨通胶囊>常规治疗。见表4和图9。

表4 有效率的网状Meta分析结果[OR(95% CI)]

图9 中成药治疗KOA有效率排序概率图

2.7.2 VAS评分：对9种干预措施的VAS评分进行排序，结果为金乌骨通胶囊+常规治疗>盘龙七片>仙灵骨葆胶囊/颗粒+常规治疗>金乌骨通胶囊>金天格胶囊+常规治疗>痹祺胶囊+常规治疗>金天格胶囊>常规治疗>仙灵骨葆胶囊/颗粒。见表5和图10。

表5 VAS评分的网状Meta分析结果[MD(95% CI)]

图10 中成药治疗KOA的VAS评分排序概率图

2.7.3 WOMAC骨性关节炎指数:对7种干预措施的WOMAC骨性关节炎指数进行排序，结果为金天格胶囊+常规治疗>金天格胶囊>仙灵骨葆胶囊/颗粒+常规治疗>痹祺胶囊+常规治疗>金乌骨通胶囊+常规治疗>金乌骨通胶囊>常规治疗。见表6和图11。

表6 WOMAC骨性关节炎指数的网状Meta分析结果[MD(95% CI)]

图11 中成药治疗KOA的WOMAC骨性关节炎指数排序概率图

2.8 安全性评价 中成药中含有马钱子等有毒药物，因此其安全性评价一直广受关注，故有必要对所选用的中成药进行安全性评价。本研究纳入的49篇文献中，共有24篇[11-12,14,16,20,22,24-25,27-29,32,34-35,37-38,41-42,44-45,50-52,54]报告了不良反应总例数，各研究之间异质性较大(I2=52%，P<0.01)，采用随机效应模型分析。结果显示，试验组与对照组之间的不良反应发生率差异有统计学意义[OR(95%CI)=0.31(0.23，0.41)]。见图12。亚组分析结果显示，金天格胶囊[OR(95%CI)=0.25(0.09，0.69)]、金乌骨通胶囊[OR(95%CI)=0.27(0.12，0.57)]、仙灵骨葆胶囊/颗粒[OR(95%CI)=0.31(0.19，0.48)]与常规治疗的差异均具有统计学意义，表明与常规治疗相比，中成药在降低不良反应发生率方面更具有优势。但由于文献数量太少，无法进行中成药之间的相互比较。

图12 两组安全性评价的Meta分析结果

3 讨 论

KOA是以关节疼痛、肿胀、活动受限为特征的渐进性疾病，属于中医“痹症”范畴，又称“膝痹”“鹤膝风”“历节”，中医病因病机以肝肾亏虚为本，风寒湿邪气侵袭在表。现代中医学者总结前人的经验，认为关节活动有赖于气血充盈，肝主疏泄与藏血，肝血不足，筋脉失养，则关节屈伸不利、筋肉拘挛不舒；肾精充盈是关节运动的保障，肾生精，精生髓，髓养骨，精足则髓足，髓足者则骨强，肾精亏虚，骨髓不充，则发为骨病；久病痰湿成饮，气血相搏，血滞结淤，血气不行，久而为痹，经脉痹阻，不通则痛，不荣则痛[59]。还有医家以“虚、毒、瘀”论治膝关节炎，“虚”为气血肝肾亏虚，“毒”为风寒湿三种邪气，“瘀”为病久成瘀、气血不通、筋脉失养[60]。

本研究结果显示，在有效率方面，痹祺胶囊+常规治疗最优。痹祺胶囊组方有党参、茯苓、马钱子、牛膝、三七、丹参、地龙等药材，其中党参益气养血，茯苓健脾益气渗湿，三七、丹参活血化瘀通络，牛膝补肝肾、强筋骨，地龙通行经络，全方益气养血、补益肝肾以濡养筋骨治其本，活血化瘀、通行经络以祛邪止痛治其标，标本兼治，疗效显著[61]。在缓解疼痛方面，金乌骨通胶囊+常规治疗效果最好，盘龙七片次之。金乌骨通胶囊由狗脊、补骨脂、淫羊藿、土党参、土牛膝等药材组成，为经典苗药，具有补肾活血、祛湿通络、舒筋的功效，标本兼治，可有效改善患者症状[62]。盘龙七片是由盘龙七、当归、二乌、杜仲、牛膝、丹参等20余种药物组成，其主要作用包括补益肝肾、活血行气、祛湿止痛、强筋健骨等，可有效通利关节、缓解疼痛。在改善膝关节功能方面，金天格胶囊+常规治疗最优，仙灵骨葆胶囊/颗粒+常规治疗的疗效也较好。金天格胶囊成分主要为人工虎骨粉，具有强筋健骨、祛风除湿、镇静止痛等效果[20]。《食疗本草》记载虎骨主腰膝急痛，《玉楸药解》记录虎骨治膝胫肿痛，《圣济总录》中记录虎骨治疗历节风百骨节疼痛[63]。仙灵骨葆胶囊/颗粒由补骨脂、淫羊藿、丹参等药物组成，淫羊藿为君，补肾强筋祛湿；续断、补骨脂为臣，补益肝肾，强筋健骨；生地黄、知母、丹参为佐，养阴清热、活血通经。全方共奏滋补肝肾、强筋健骨、活血通络之效，能有效改善肝肾二经所系之膝关节功能[64-65]。

现代医学研究认为，KOA的发生与炎症因子密切相关，白细胞介素可调节机体免疫细胞的表达，同时也能刺激肿瘤坏死因子α的炎症反应[66]，肿瘤坏死因子α可引起滑膜腺体萎缩，增加蛋白酶激活物活性，加速软骨细胞降解，导致关节软骨退变严重[67]。金乌骨通胶囊可促进软骨合成胶原，延缓其蜕变[68]，并可通过抑制白细胞介素1、白细胞介素6的表达及促进骨保护素表达来保护软骨细胞[69]。金天格胶囊含有胶原蛋白、骨生长因子及多糖等，可修复关节软骨，同时还可以调节基质金属蛋白酶的表达和炎症因子水平[70-71]，具有抗炎、镇痛的效果[72]，有利于改善关节炎患者的膝关节功能，提高生活质量。研究表明，金乌骨通胶囊和仙灵骨葆胶囊/颗粒都含有的淫羊藿苷，具有抑制破骨细胞的分化及促进骨吸收功能的作用[73]。有学者认为，性激素可调控炎症因子及生长因子，抑制骨吸收，促进骨形成[74]，而淫羊藿可通过保护性腺组织而维持性激素水平，增加关节软骨厚度[75]。仙灵骨葆胶囊/颗粒还可以抑制基质金属蛋白酶的表达，减弱其对胶原的降解，从而保护关节软骨[76]。痹祺胶囊可正向调节机体红细胞免疫功能[77]，调控基质金属蛋白酶3，抑制其对软骨基质的裂解[78]；同时可降低动物模型体内羟脯氨酸含量，改善软骨代谢，并对关节软骨的坏死有一定改善作用[79-80]。盘龙七片中的盘龙七包含岩白菜素等有效成分，可抑制炎症反应[81]，二乌中含有的生物碱具有消炎、镇痛、调剂免疫的作用[82]，因此盘龙七片能促进血液循环，修复病灶，快速镇痛消肿[83]。仙灵骨葆胶囊、痹祺胶囊、盘龙七片中含有的丹参可抑制C反应蛋白的产生，具有抑制炎症的作用[84]。金乌骨通胶囊、盘龙七片中的牛膝含有的皂苷成分具有消炎镇痛的作用[85]。故中成药治疗KOA具有显著疗效。

本研究纳入的文献提及的大部分不良反应为胃肠道不适，其次为头部不适。现代药理学研究表明，NSAID会抑制环氧合酶活性，削弱胃黏膜保护机制而损伤胃黏膜；并且NSAID穿过胃黏膜屏障时会造成氢离子反向弥散，从而引起膜微血管的收缩以及血栓形成[86]。有研究人员对1 625名服用NSAID者进行荟萃分析，结果显示NSAID的独立使用会显著增加消化性溃疡和溃疡出血的风险[87]。本研究结果也显示，与常规治疗相比，中成药在降低不良反应发生率方面具有显著优势，可能与上述原因有关。

本研究的优点：(1)注重与临床相结合，选题和常用中成药的选择均由临床医生参与，能为临床实践提供帮助；(2)诊断标准的统一性是保持各研究之间同质性的关键，本次研究纳入文献均采用国内外公认的KOA诊断标准：(3)结局指标方面，选择国内外统一认可的有效率、VAS评分、WOMAC骨性关节炎指数，排除自拟评价标准的文献，增加结论的可信度。本研究的局限性：(1)纳入研究的文献方法学质量普遍较低，多数文献随机方法描述不清，所有文献均未提及分配隐藏、盲法及样本量估算方法，容易影响研究结果，产生期望性偏倚；(2)本研究将钙锌特口服液、阿法骨化醇软胶囊、运动物理疗法、心理饮食指导、补钙营养支持等基础治疗视为空白干预，可能会夸大中成药的效果。

综上所述，采用痹祺胶囊+常规治疗可提高KOA患者的有效率，金乌骨通胶囊+常规治疗可更有效地缓解膝关节疼痛，金天格胶囊+常规治疗可以更好地恢复膝关节功能。但由于本研究纳入各个干预措施的实际文献数量偏少，文献质量较低，因此本研究结论用作临床决策证据尚需谨慎，今后有待提高临床试验方法学、增大样本量进行进一步研究验证。