白细胞介素17 单克隆抗体治疗银屑病关节炎研究进展*

侯 敏，金美花，邓冬梅，毕小婷，程彩奕，幸海燕

（中国人民解放军陆军军医大学大坪医院药剂科，重庆 400012）

银屑病关节炎（PA）是一种与银屑病相关的炎性关节疾病［1］，其特征为骨和软骨破坏，病理性新骨形成和广泛的滑膜血管生成，可导致永久性关节损伤和残疾。除表现为典型的皮肤损害外，还表现为周围性关节炎、附体炎、指炎、脊柱受累和葡萄膜炎。PA 的特征是周围关节和／或轴向关节炎症并伴有疼痛和／或压痛。据统计，14% ～20%的患者出现皮肤症状前或同时出现PA，但多数表现在出现皮肤症状后［2］。我国约5.8%的银屑病患者会发生PA，但其发病机制尚未明确，先天和适应性细胞及促炎因子均参与其中，特别是白细胞介素（IL）－23／IL － 17［3］。近年来，研究者逐渐在 PA 与 IL － 17 之间建立了联系，作用于IL－17 的单克隆抗体（mABs）在治疗PA 方面的影响日益受到关注。在此，综述了抗IL－17 mABs 治疗PA 的有效性及安全性，为临床用药提供参考。

1 IL－17 在PA 发病机制中的作用

IL－17 作用于组织和免疫细胞中的一系列细胞靶点，在先天和适应性免疫中发挥重要作用。IL－17 家族由 6 个配体（IL －17A，17B，17C，18D，17E，17F）组成，可 结 合 5 种 受 体 （IL－17RA，17RB，17RC，17RD，17RE）。其中，IL －17A，17C，17F 与银屑病发病机制有关，其在银屑病病变中的表达增加8 倍。IL－17A 作为IL－17 家族中主要的炎性介质，生物活性最强，比IL－17F的活性高 30 倍［4］。IL － 17A 通过与 IL － 17 受体复合物（IL－17RA，IL－17RC）组成的异二聚体复合物传导信号，该受体复合物可广泛表达于各类细胞，尤其是上皮细胞和成纤维细胞。PA 在炎性过程主要累及关节滑膜，出现关节滑膜炎，最终导致软骨破坏和关节强直。IL－17 可作用于多种细胞类型，包括皮肤中角化细胞和关节中滑膜成纤维样细胞［5］；可作用于成骨细胞和破骨细胞前体，促进骨吸收，可能导致关节损伤［6］。前期研究表明，IL － 17 在PA 病理生理中起关键性作用，可推测抗IL－17 mABs能通过特异性抑制IL－17 表达而缓解PA 的发展。

2 抗IL－17 mABs 治疗PA

2.1 临床研究现状

目前，治疗 PA 的抗 IL －17 mABs 共 4 种，包括作用于IL－17 配体的司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗 （ixekizumab）、比美吉珠单抗 （bimekizumab），以及作用于IL－17 受体的布罗达单抗（brodalumab）。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗均已完成Ⅲ期临床试验，且已被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗PA。基本研究情况见表1。

表1 4 种治疗PA 的抗IL－17 mABs 药物研究概况Tab.1 Research overview of four anti－IL －17 mABs drugs for the treatment of PA

2.2 临床疗效及安全性

2.2.1 司库奇尤单抗

司库奇尤单抗商品名为Cosentyx（可善挺），由美国诺华公司研发，为全人源免疫球蛋白（Ig）G1κ 单克隆抗体，作用于IL－17A。在1 项双盲、多中心、随机对照试验（FUTURE － 1）［7］中，其研究对象为未接受肿瘤坏死因子（TNF）－ α 治疗的患者，司库奇尤单抗 150 mg、75 mg治疗组在24 周时达到美国风湿病学会响应标准至少有20%改善（ACR20 标准）患者的比例显著高于安慰剂组（司库奇尤单抗组分别为50.0%和50.5%，安慰剂组为17.3% ，P＜ 0.001），且对于次要终点 ACR50 反应比例，司库奇尤单抗组也明显优于安慰剂组（分别为34.7% ，30.7% ，7.4% ，P＜ 0.001）；安全性研究方面，随着剂量的增加，观察到16 周时药品不良反应（ADR）的发生率也有上升（分别为 64.9%，60.4%），以鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛最常见，但安慰剂组有58.4%的患者也发生了类似的ADR，不能确定是否与药物有关。另一项曾接受TNF－α 治疗患者的FUTURE－2 试验［8］中，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗 300，150，75 mg治疗组第24 周达到ACR20 标准患者比例显著增加，其中司库奇尤单抗组分别为54%，51%，27.9%，安慰剂组为 15% （P＜ 0.05）。总 ADR 发生率与 FUTURE － 1结果相似，均无显著差异，最常见的ADR 为呼吸道感染、鼻咽炎和头痛。以上研究结果提示，无论之前是否接受过TNF－α 治疗，司库奇尤单抗对于PA 患者均是非常有效的治疗方法，其剂量为150 mg 皮下注射，第0，1，2，3，4 周每 4 周 1 次。对于同时存在中重度银屑病的PA，上述剂量调整为300 mg。

与其他生物制剂相比，STRAND 等［9］采用对比调整后的间接比较法，发现PA 患者在治疗第6／8 周和第14／16 周，司库奇尤单抗和TNF 抑制剂英夫利西单抗（infliximab）的治疗效果无显著差异；第24 周和第54／52周，司库奇尤单抗150 mg 组达到ACR20 标准患者的比例显著高于英夫利西单抗（P ＝0.008，0.002）；第 54 ／52周，司库奇尤单抗300 mg 组达到ACR20／50 标准的比例也均显著高于英夫利西单抗（P ＝0.006，0.003）。可见，接受司库奇尤单抗的患者比接受英夫利西单抗的患者更可能实现ACR20／50 应答，但缺乏相关的安全性数据。另一项关于PA 患者接受TNF 抑制剂阿达木单抗（adalimumab）与司库奇尤单抗治疗的多中心、随机、双盲、头对头试验（EXCEED）［10］中，比较了治疗 PA 患者52 周的有效性和安全性，结果显示，在第52 周时司库奇尤单抗组67%的患者获得ACR20 反应，而阿达木单抗组为 62% ，但两者无显著差异 ［ OR ＝ 1.30，95% CI（0.98，1.72），P ＝ 0.071 9］；安全性方面，司库奇尤单抗组 426 例患者中 7 例（1.64%），阿达木单抗组 427 例患者中6 例（1.41%）出现严重感染。司库奇尤单抗组另有1 例死于结肠癌，研究者认为与研究药物无关。

2.2.2 依奇珠单抗

依奇珠单抗商品名为taltz（艾克司），由美国礼来公司研发，为重组IgG4κ 单克隆抗体，作用于IL－17A。一项Ⅲ期临床试验（SPIRIT － P1）［11］研究了每 2 周 80 mg、每4 周80 mg 2 种剂量皮下注射依奇珠单抗相对于安慰剂的疗效，结果第 24 周与安慰剂 ACR20 应答（30.2%）相比，依奇珠单抗2 个剂量组均显著增高（分别为62.1%和57.9%）；安全性方面，最常见的ADR 为感染和注射部分反应。在 SPIRIT－P1 延长试验中［12］，91.37% （381 ／417）的患者进入延长期 52 周。依奇珠单抗每 4 周 80 mg 组和每 2 周 80 mg 组中，达到 ACR20，ACR50，ACR70 标 准 的 患 者 比 例 分 别 为 69.1% 和68.8% ，54.6% 和 53.1% ，39.2% 和 53.1% ，表现出持续疗效，其安全性与前期研究一致。有效率维持在第52周的 SPIRIT － P2 试验［13］中，比较了曾对 TNF 抑制剂无效的PA 患者使用依奇珠单抗和安慰剂的有效性与安全性，结果第24 周依奇珠单抗80 mg 每2 周1 次和每4 周1 次患者的ACR20 分别为48%和53%，均显著高于安慰剂组的 20% （P＜ 0.000 1）。安全性方面，常见ADR 与 SPIRIT－P1 试验结果一致。其中，2 种剂量中感染率分别为38%和39%，安慰剂组为30%，均有3 例（2% ）出现严重感染。在 SPIRIT － P2 延长试验中［14］，多数接受依奇珠单抗治疗患者的疾病活动度至少提高了20%，患者身体机能、生活质量、工作效率等均得到了持续改善。

与其他生物制剂相比，依奇珠单抗80 mg 每2 周1 次和每4 周1 次达到ACR20 标准的患者分别为62.1%和57.9% ，与 TNF 抑制剂阿达木单抗 40 mg 每2 周 1 次组的 57.4%无显著差异［11］；安全性方面，ADR 发生率依奇珠单抗最高（65.7% ～66.4%），阿达木单抗为64.4% ，均显著高于安慰剂组（47.2%）。其中，两者常见ADR 为感染和注射部分反应，依奇珠单抗80 mg 每2 周1 次和每4 周1 次组分别有26.5%和24.3%的患者发生注射部位反应，显著高于阿达木单抗40 mg 每2 周1 次组的5.9%（P＜ 0.001），但两者的感染发生率无显著差异。

2.2.3 比美吉珠单抗

比美吉珠单抗由比利时优时比公司研发，为人源IgG1κ 单克隆抗体，靶向作用于 IL －17A 和 IL －17F。在1 项名为BE ACTIVE 的多中心、随机、双盲Ⅱb 临床研究中［15］，以成年 PA 为研究对象，主要研究终点为 12 周达到ACR50 标准的比例，结果12 周时与安慰剂组相比，比美吉珠单抗 16 mg［OR ＝4.2，95% CI（1.1，15.2），P ＝ 0.032］、160 mg［ OR ＝ 8.1，95% CI（2.3 ～ 28.7），P ＝0.001 2］、160 mg 负 荷 剂 量 ［ OR ＝9.7，95% CI（2.7 ～ 34.3），P ＝0.000 4］达到 ACR50 标准的比例均显著增加；在安全性方面，常见ADR 为鼻咽炎、上呼吸道感染及肝功能异常，但多数为轻度或中度。9 例患者发生了严重的治疗紧急不良事件，其中8 例患者接受了比美吉珠单抗，无死亡或炎性肠病病例报告。值得注意的是，随着用药时间的延长，肝功能异常患者比例越高，第48 周达到10.8%（安慰剂组为2%）。其多数表现为肝药酶增加，均为轻度到中度。随访表明，肝药酶的增加通常是短暂的，在2 ～8 周内恢复正常，或仅轻微增加。8 例患者同时服用甲氨蝶呤或抗结核预防药物，会增加肝毒性风险。因此，需要更大规模的Ⅲ期临床试验来全面评估比美吉珠单抗在PA 患者中的有效性和安全性。

2.2.4 布罗达单抗

布罗达单抗商品名为Siliq，由加拿大威朗公司研发，为人源IgG2单克隆抗体，靶向作用于IL－17 受体。一项随机、双盲、安慰剂Ⅱ期临床试验［16］中，将 168 例PA 患者随机分为试验组（布罗达单抗140 mg、280 mg）和安慰剂组。试验组在 1，2，4，6，8，10 周的第 1 天给予布罗达单抗（剂量分别为140 mg 和280 mg），对于不继续参加试验的患者，每2 周给予开放标签的布罗达单抗（剂量为280 mg）。结果显示，与安慰剂组相比，第12 周布罗 达 单 抗 140 mg（37% ）、280 mg（34% ）患 者 达 到ACR20 标准的比例均显著升高（P ＝ 0.03，0.02），达到ACR50 标准的比例（均为 14% ）升高（P ＝0.05），达到ACR70 标准的比例差异不显著；第24 周布罗达单抗140 mg、280 mg 患者达到 ACR20 标准的比例分别为51%和64%。安全性方面，最常报道的ADR 为上呼吸道感染（布罗达单抗为12%，安慰剂组为7%）、疲劳（布罗达单抗为7%，安慰剂组为4%）、腹泻（布罗达单抗为6%，安慰剂组为4%）。布罗达单抗组和安慰剂组分别有3%和2%的患者发生了严重不良事件。但此研究人群规模小，治疗时间短，限制检测罕见不良事件的能力，故需更大规模的研究，以更好地评估其有效性和安全性。

3 展望

传统治疗PA 的药物多借鉴类风湿关节炎的治疗经验，主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素等［17－18］。其中，NSAIDs 具有抗炎、止痛、退热、消肿作用，适用于轻、中度活动性关节炎患者，但对关节破坏进展和皮损均无效，且有发生胃肠反应和心血管疾病风险。DMARDs 可防止病情恶化及延缓关节组织的破坏，如甲氨蝶呤、来氟米特等对PA 有一定疗效，但对阻止骨质侵蚀作用微弱，对中轴关节病变无效，且毒副作用较大，如甲氨蝶呤可引起部分患者听力受损、骨髓抑制、肺间质变化等。随着对PA 疾病发病机制认识的不断深入，TNF－α，IL－12，IL－23，IL－17等作为主要的炎性介质靶点，其相关生物制剂及小分子药物成为该领域的研究热点。迄今，TNF 阻断是治疗PA相关生物制剂的金标准。

IL－17 mABs 作为新的抗PA 生物制剂，表现出与TNF 抑制剂相当或更佳的治疗效果。但目前只有司库奇尤单抗、依奇珠单抗完成了Ⅲ期临床试验，且与TNF 抑制剂有头对头的对照试验，比美吉珠单抗、布罗达单抗仍缺乏更多的临床试验来支持以上结论。值得注意的是，关于使用抗IL－17 mABs 后发生感染的风险，既往TNF 抑制剂药品说明书上就曾对有严重感染的患者标示了黑框警告［19］。国外临床试验显示，抗IL－17 mABs具有良好的有效性及安全性，但在中国的疗效尚缺乏证据，故需更多的国内多中心研究资料以指导临床治疗。同时，生物制剂的应用还需考虑患者的依从性、经济承受能力等，尽量使PA 患者得到个体化治疗，提高用药有效性，减少ADR 的发生频率，以取得最佳治疗效果。