基于光子晶体的结构色隐形眼镜的构建及应用

王小美,王 昭，郝凌云，张小娟，刘 楚

(1.金陵科技学院材料工程学院，南京 211169； 2.视光材料与技术南京市重点实验室，南京 211169)

0 引 言

在人类历史发展进程中，颜色一直扮演着重要的角色，为识别、预警、防伪和交流等提供了重要手段。目前，常见的色彩产生机理包含对光的吸收(色素色)、反射(结构色)和发射(发光色)[1]。其中，研究者通过在电介质中构筑周期性结构，获得光学禁带，当光子能量落入光学禁带中将无法在特定方向传播。这种具有光学禁带的材料通常被称为光子晶体(photonic crystal, PC)[2]。光子晶体因其独特的对光波传播方式的调控能力，被广泛应用于能源转换、光学器件、传感、显示和防伪领域，显示出巨大的应用潜力[3]。

隐形眼镜又称为角膜接触镜(contact lens, CL)，其作为视力矫正镜片，已在全世界数千万患者中广泛使用。彩色隐形眼镜因具有美容的效果，深受年轻人的喜爱。然而，传统的隐形眼镜直接印刷色素或激光着色，引入不稳定和易剥离的化学色素层，长期佩戴易引起角膜感染、溃疡和其他并发症，因此，亟需开发更好的替代产品。自然界中蝴蝶的翅膀和甲壳虫的外壳等是常见的光子晶体结构，它们绚烂的色彩启示科研人员在隐形眼镜中构筑特定的微细结构来实现彩色眼镜的需求，以规避上述传统彩色隐形眼镜存在的风险。另外，床旁诊断(point-of-care, POC)在为眼病患者提供精确、个性化的治疗方面具有重要意义。隐形眼镜作为一种流行于眼部的可穿戴设备，为整合生物传感器用于眼病的POC诊断提供了合适的平台[4-7]，但现有的隐形眼镜传感器通常涉及较多的电子器件和电路，制造复杂，且信号读出需要额外的仪器[8-9]。随着研究的进行，将基于光子晶体的结构色隐形眼镜应用于葡萄糖监测、眼压监测及释药监测等方面有更广阔的发展空间，近年来吸引了大量科研人员的关注[10-11]。

1 光子晶体

1987年，Yablonovitch[12]和John[13]分别提出了光子晶体的概念。光子晶体是一种具有不同介电常数在空间上呈周期性排列结构的材料，在适当条件下，这种结构对穿过其中的光波可以进行选择性的折射、反射和透射，从而对光的传播进行调制，使得一定频率的电磁波不能通过，这个特性称为光子带隙(photonics band gap, PBG)或者光子禁带，因此，光子晶体又称为光子带隙材料。当光子带隙的范围恰好在可见光区域时，光子晶体呈现出的颜色称为光子晶体的结构色(structural color)。光子晶体根据其折光指数在空间中的排列方式可以分为一维(1D)、二维(2D)和三维(3D)光子晶体。一维光子晶体由具有不同折光指数的多层材料堆积而成，只会在一个方向上产生光子带隙，一般应用在传感器或者光纤器件上；二维光子晶体一般由纳米微粒排列成单层薄膜，对两个维度上的光起调控作用，将对光的调控限制在一个平面上；三维光子晶体可以在各个方向上产生完全的禁带，典型的是蛋白石结构和反蛋白结构，也是制造光子晶体传感器时应用最多的一种结构[14]。按照其微粒排布结构，光子晶体可以分为紧密排布光子晶体和非紧密排布光子晶体。蛋白石结构光子晶体就是最典型的紧密排布光子晶体，微粒之间紧密堆积没有距离；而非紧密排布光子晶体一般是微粒在静电作用下形成稳定分散的悬浮液或者包埋在水凝胶中。水凝胶由于具有良好的黏弹性，易于膨胀和收缩，当把光子晶体均匀分散在水凝胶中，可以利用其体积的变化引起晶格间距的改变，从而达到变色的目的[15]。并且，通过胶体粒子自组装的“自下而上法”制备三维胶体光子晶体，具有低成本、可规模化、高可调性、易于功能化修饰等优点，因此近二十年来作为结构色颜料、生物化学传感器、信息显示器、防伪标签等得到广泛应用[16]。

2 结构色隐形眼镜的制备及应用

2.1 隐形眼镜概述

隐形眼镜又称角膜接触镜，通常可以直接佩戴在人类的眼球上以矫正视力。随着近代科学的发展，镜片的制造工艺被不断改善，并被赋予了新的用途，如用于美容或眼部疾病治疗。隐形眼镜材料的发展主要经历了四个阶段，从最早期的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)类不透气性硬性透镜材料到透气性硬接触透镜材料(RGP)，到以硅氧为主链交联聚合而成的非亲水性软镜材料，再到亲水性软镜材料[7]。亲水软性材料主要为水凝胶，其含水量，舒适度、透光率、润湿性及生物相容性等都较好，比硬性镜片能更快适应用户眼睛形状，在矫正视力的同时，能更好地满足人们对“自然视觉”的要求，因此成为目前最广泛使用的隐形眼镜材料，又以聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)基水凝胶和有机硅水凝胶为代表[17]。pHEMA水凝胶具有良好的生物相容性、优良的透光率、柔软及高弹性、可高温消毒和加工方便等特点，已被广泛应用于生物医学领域。但是，单纯pHEMA水凝胶含水量不高、透氧性不足。有机硅水凝胶的新型传输机制导致其拥有比传统水凝胶更高的氧气传输率，因此，基于有机硅水凝胶制备的隐形眼镜因化学惰性、无毒性、较高的氧渗透性和良好的机械性能也得到一定应用。但是，目前商用隐形眼镜难以同时满足高亲水性、高透氧性和良好机械性能之间的平衡，以及长期佩戴带来的蛋白沉积、细菌粘附等问题[18-19]。因此，仍需进一步探索具有最优综合性能的隐形眼镜材料。

2.2 结构色隐形眼镜

彩色隐形眼镜俗称“美瞳”，可以同时起到矫正视力和美容的作用，深受年轻人的喜爱。但是，传统彩色隐形眼镜通过外加化学色素实现彩色效果，且色素分子会堵住镜片的部分透气孔，阻挡眼睛与空气中氧气和水分的交换，从而降低镜片的透氧透气性，长期佩戴可能引起角膜炎、角膜溃疡，甚至角膜穿孔等疾病。Lowe等[20]率先利用全息激光技术制作了具有有序微观结构的彩色隐形眼镜，但该技术具有在晶状体中残留银纳米颗粒的风险，且需要高成本的精密光学设备。因此，近年来科研工作者开始探索“自下而上”的策略，通过胶体纳米颗粒的自组装来构筑结构色隐形眼镜。

顾忠泽等在结构色隐形眼镜的构筑方面做出了开创性的工作。报道了一种通过在隐形眼镜模具中利用“咖啡环效应(coffee-ring)”复制自组装胶体晶体模板来制备环形结构色隐形眼镜的方法[21]，示意图如图1所示。在静置条件下，通过控制硅球悬浮液浓度及溶剂蒸发过程，借助毛细力，使硅球纳米粒子在接触线边缘不断聚集，最终形成环状胶体光子晶体模板，再将聚合反应原料填充到光子晶体空隙中，聚合制备得到水凝胶后，通过氢氟酸(HF)去除硅球，即可得到具有周期性孔隙排列结构的有色隐形眼镜。镜片颜色具有随角变色特性，且可以通过改变硅球的粒径进行调节。然而，胶体晶体模板的制备和去除过程比较复杂，且需要严格控制条件以获取高质量的模板，若能以胶体光子晶体涂料的形式在模具中直接构筑结构色隐形眼镜，则具有更加重要的现实意义。基于此，该课题组随后采用无皂乳液聚合法合成了聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸羟乙酯)(PMH)纳米颗粒。根据“相似相容”原理，该聚合物纳米颗粒能够均匀分散在HEMA单体中显示出彩虹色。将该涂料注入隐形眼镜模具中进行紫外聚合后，便得到色泽鲜艳、机械强度高且生物相容性好的结构色隐形眼镜(见图2)[22]，有望替代传统的颜料型隐形眼镜得到商业化应用。

图1 (a)～(c)环形胶体光子晶体模板制作示意图；(d)、(e)环形胶体光子晶体在模具中组装的照片；(f)未经HF清洗的 胶体光子晶体模板；(g) HF清洗后的胶体光子晶体模板[21]Fig.1 (a)～(c) Annular colloidal crystal template making schematic diagram; (d), (e) photos of annular colloidal photonic crystals assembled in the mold; (f) colloidal photonic crystal templates not cleaned by HF; (g) HF-cleaned colloidal photonic crystal template[21]

图2 结构色隐形眼镜制备示意图(a)～(c)及三种不同颜色隐形眼镜的反射(d)和(e)透射光谱[22]Fig.2 Schematic diagram of preparation of structured color contact lenses (a)～(c) and reflection (d), (e) transmission spectra of three different color contact lenses[22]

2.3 结构色隐形眼镜作为传感器的应用

2.3.1 在葡萄糖监测方面的应用

目前，糖尿病通常采用指尖针刺采血或使用皮下植入式血检计进行血糖监测，会给患者带来一定的痛苦和不便，且电化学反应不稳定导致灵敏度较低，因此迫切需要发展无创和高灵敏度的血糖监测方式[23-24]。人体泪液葡萄糖浓度与血液葡萄糖浓度呈正相关，将微型传感监测仪器整合到日常佩戴的隐形眼镜中，具有无创监测泪液中葡萄糖的前景[25-27]。

受Asher前期工作启发[28-29]，2017年，Ruan等[30]在4-硼苯甲醛(4-BBA)修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶中嵌入三维聚苯乙烯(PS)胶体晶体阵列(3D CCAs)，并将其附着在PMMA硬性透气性隐形眼镜上(见图3)，4-BBA与葡萄糖的结合可逆性地改变了水凝胶基质的体积，引起布拉格衍射及光子晶体颜色的改变，由此来监测泪液中葡萄糖浓度的变化。该传感装置提高了葡萄糖检测的灵敏度及选择性，但由于水凝胶的体积变化受到PMMA硬性透镜的限制，传感能力有限。3D胶体晶体阵列的不足之处在于难以获得有序的阵列、选择性较差和烦琐的自组装程序，近年来，单层胶体晶体材料(2D PC)因其制备简单、快速而受到更广泛关注。随后，该课题组将基于PS的2D PC包埋到4-BBA功能化的PVA水凝胶中，构建了一种新型的水凝胶单层胶体晶体(GMCC)传感器，用于泪液葡萄糖的半定量检测。当葡萄糖浓度在0～20 mmol范围内变化时，该传感器可以有效地衍射可见光，其结构色从红色到黄色及绿色的变化可以在180 s内被快速区分。此外，2D PC晶格常数的变化还可以通过德拜环的尺寸进行确定[31]。

采用2D PC的策略，虽然有效优化了制备流程及监测灵敏度，但获取目视定量读数仍是实际应用中亟待解决的问题。最近，Elsherif等[32]成功开发了一种采用智能手机进行连续葡萄糖监测的可穿戴隐形眼镜生物传感器。该体系基于一维全息聚合物晶体胶体阵列(1D PC)，在苯基硼酸功能化的葡萄糖选择性水凝胶膜上打印出具有1.6 μm周期性结构的光子晶体，并将其与商业镜片集成(见图4)。当与葡萄糖结合后，凝胶微观体积膨胀，周期性常数改变，由此在0～50 mm内建立周期性常数与葡萄糖浓度的相关性。该传感器具有响应时间快(3 s)、饱和时间短(4 min)等优点，且可以使用智能手机应用程序进行动态血糖监测，在床旁连续监测设备和家庭环境诊断中有更多潜在的应用。

图3 基于4-BBA-PVA凝胶胶体晶体阵列(GCCA)隐形眼镜的制备策略[30]Fig.3 Preparation strategy of contact lenses based on 4-BBA-PVA gel colloidal crystal array (GCCA)[30]

图4 (a)一维光子结构传感器的传感原理;(b)放置在眼睛模型上的隐形眼镜传感器照片[32]Fig.4 (a) Sensing principle of the one-dimensional photonic structure sensor; (b) a photo of a contact lens sensor placed on an eye model[32]

2.3.2 在眼压监测方面的应用

青光眼是世界首位不可逆性致盲眼病，一般是由眼内压(intraocular pressure, IOP)间断或持续升高而导致视神经损伤的一种眼病[33]。随着电子设备的普及，年轻患者越来越多，但由于大多数慢性患者临床主要症状难以识别，诊断时视神经已经发生了不可逆的损害，丧失了宝贵的治疗时间，由此对家庭和社会带来了很大损失。研究显示，IOP是青光眼诊断的关键体征，与诊室间断测量相比，长期连续进行眼压监测对青光眼患者的诊断率提高50%以上[34]。因此，很有必要开发生物相容性好且易于穿戴的无创微型传感器连续监测IOP，以达到及时干预和有效治疗的目的[35-36]。

图5 通过智能手机捕捉图像和量化智能隐形 眼镜的颜色变化[27]Fig.5 Capture the image and quantify the color change of the smart contact lens by a smartphone[27]

最近，Du等[37]和Park等[38]均成功开发了基于光子晶体复合水凝胶材料的智能隐形眼镜传感器，利用其表观颜色变化连续和定量测量眼压，而无需任何外部电源和复杂的测量设备。其中，Park等[38]采用微液压放大机制，增强了嵌入光子晶体柔性膜的颜色变化范围及压力传感灵敏度。人工硅胶眼模型和猪眼球体外评价试验显示，其检测限分别为3.2 mmHg和5.12 mmHg，并且可以物联于智能手机相机和一个显示RGB值的简单应用程序(见图5)。该传感器可以连续无创地检测IOP变化，无需昂贵的光学光谱仪，且大大提高了监测效率。

2.3.3 在释药监测方面的应用

滴眼制剂是最常使用的眼科疾病给药方式，但其生物利用度仅有3%～5%。研究表明，采用隐形眼镜可将其生物利用度提高到50%，有效降低使用剂量、给药频率及延缓药物释放时间，从而降低毒副作用[39-43]。在实际临床应用中，药物释放的实时监测十分重要，但是，覆盖在人眼表面的泪膜不断更新且很难收集，对药物释放及眼内浓度的实施监测仍然是一个挑战，利用光子晶体隐形眼镜实现对药物浓度监测的研究非常有限。

近些年，顾忠泽和谢卓颖团队在结构色光子晶体的制备方面取得一系列成果[21-22,44-46]，报道了具有高度有序和互连的大孔反蛋白石结构的有色隐形眼镜，避免了工业染料潜在的风险[44]。该团队在前述基于硅球光子晶体有色隐形眼镜的基础上[21]，利用分子印迹技术，在水凝胶制备过程中引入功能单体甲基丙烯酸(MAA)及药物噻吗洛尔。结构色隐形眼镜制备完成后，去除药物模板分子，得到的分子印迹有色隐形眼镜对噻吗洛尔具有选择性识别作用，且药物分子的结合和解离会引起水凝胶基质的体积和折射率等特性的响应，通过光子晶体结构转化为可读的光信号位移，如图6所示[47]。该策略不仅优化了隐形眼镜的载药和释药性能，同时可以通过颜色变化监测药物浓度。但此类药物负载方法也存在一些不足，例如水凝胶的大孔径和高含水量特性会引起药物的早期泄漏，将药物负载到隐形眼镜的过程一般要经过光或热固化聚合反应，对最终负载的药物浓度有较大影响，甚至可能加速药物降解，因此其实际使用性能仍有待考量。

综上，水凝胶由于其良好的柔韧性和易于修饰等优点，被认为是传感领域最有前途的刺激响应材料。当眼部环境(温度、压力、pH值、离子、药物浓度等)发生变化时，会引起水凝胶明显的体积变化，从而诱导光子晶体晶格常数和光信号的改变[28]。目前，测定光信号变化最常用的方法是分光光度法，通过监测反射峰波长和强度的变化，记录对外界刺激的响应。另外，近年来还报道了2D胶体PC专用的德拜环检测方法。裸眼观测由于不需要昂贵的仪器和易于操作，具有显著的潜力，如Lu等[10]通过标准曲线建立校准卡，采用直接读数的方法检测2,4,6-三硝基甲苯(TNT)的浓度，为TNT提供了一种简单的半定量测定方法。目前发展的大部分结构色材料存在色彩随观察角度改变的特性，因此，在检测时需严格控制观测角度以消除实验误差。但是，佩戴在眼睛上的隐形眼镜会随眼球转动而转动，如何消除测量角度引起的差异是一个需要解决的问题。近些年研究发现，具有长程有序结构的晶体胶体阵列(PCSs)表现出明亮的结构颜色，且颜色随入射光或视角的变化而变化；相反，具有短程有序结构的晶体胶体阵列(PASs)表现出与角度无关的色彩[44,48]。也就是说，通过调节胶体颗粒的有序程度可以控制结构色的随角变色特性，为作为传感的隐形眼镜提供了新的参考策略。

2.4 结构色隐形眼镜用于紫外防护

众所周知，光子晶体应用的基本原理就是通过其微观结构的变化来改变光源路线以达到变色的目的，由此打开了科研工作者的另一个窗口：是否可以通过调整其结构参数来达到阻挡甚至阻断某些特定波长范围入射光源的目的？大量视光学和眼科学研究表明，紫外线波段A(UVA)和波段B(UVB)是白内障、老年性黄斑变性、角膜炎等眼部疾病的病因之一[49]。但目前国内市售的高效能抗紫外隐形眼镜产品较少。因此，具有防紫外特性且舒适美观的隐形眼镜具有很大的市场潜力。

杜学敏于2017年申请的发明专利中提出了一种结构色太阳隐形眼镜的制备方法[50]。在隐形眼镜的瞳孔区同时设计有光子晶体结构和变色材料。利用光子晶体对部分光线(如紫外或红外)的滤过作用，起到眼睛防护和保健作用；同时，利用变色材料在较强太阳光下发生的相转变(如折射率或分子构象)来改变光子晶体的折射率或晶格，进而带来光子晶体颜色的变化，以降低特定波长光线的透过率，最终实现太阳隐形眼镜对眼睛的有效保护。随后，Lai等[51]开发出一种利用二氧化硅无定形阵列纳米结构制备的具有抗紫外线和蓝光性能的隐形眼镜。镜片的关键指标满足日抛型隐形眼镜要求，且显示出的淡蓝色结构色可以避免使用商用彩色隐形眼镜中添加的化学染料。但该方法受限于对微结构的精确控制，且制备过程耗时较长。

最近，Shen等[52]合成了具有不同尺寸的单分散PS@PMMA@P(HEMA-co-EA)核壳结构微球，通过隐形眼镜凹凸模具对HEMA/核壳微球混合物施加振荡剪切，制备了具有准周期结构的隐形眼镜(见图7)。由于粒子按照准周期性结构堆叠时，可同时实现可见光波段高透光率和紫外波段的赝吸收。因此，制备的隐形眼镜不仅能在可见光下表现出鲜亮的颜色和高透射率，而且能更为完美地阻挡有害的短波紫外光，并同时具有良好的细胞相容性，满足日常配戴的光学要求，具有广阔的临床应用前景。

3 结语与展望

基于光子晶体的结构色隐形眼镜不仅在光照下呈现绚丽的色彩，而且无色素添加，避免了传统彩色隐形眼镜带来的危害。由于眼部葡萄糖、水分和压力分别是糖尿病、干眼症和青光眼诊断的关键体征，这种结构色隐形眼镜可以作为眼部传感器，直接通过颜色变化指示关键指标，为无创眼科健康监测和疾病诊断带来了新希望。

但是，本领域研究刚刚起步，研究工作较为零散且不够系统深入。仍存在以下几个关键问题：(1)基于结构色变化的光学探测，易受环境因素影响产生误差，且结构色的随角变色特性给实际定量带来一定困难，作为传感器的精度和重复性仍不甚理想；(2)虽然已有与智能设备(如智能手机和可穿戴传感器)耦合获取定量读数的工作报道，但如何获得便捷的目视定量读数仍然是一个挑战；(3)对隐形眼镜的关键性能指标(含水量、透光性、透气透氧性、机械性能等)关注较少。例如，蛋白石结构光子晶体的引入会影响隐形眼镜的含水量、透氧性等，采用模板刻蚀法制备的反蛋白石结构的水凝胶材料力学性能较差，很难满足隐形眼镜多次长期佩戴的实际应用需求；(4)光子晶体的制备大多仍停留在实验室制备阶段，批量化生产技术不成熟，需要发展新型的工业化组装技术(如类似印刷、书写等)，提高操作的便捷性和可重复性。因此，该领域能否获得商业化应用仍有待考量，需要对材料的结构进行更加深入和优化的设计，同时发展高效便捷的工业化生产途径。鉴于人类对生命健康日趋增高的需求及科学技术的发展，可以相信，随着合成化学、生物传感、微电子和纳米技术等领域的不断发展和融合，该领域会展现出优异的市场前景。