活血化瘀法治疗肺血栓栓塞症临床疗效和安全性的Meta分析

高彐媚，黄振炎

（1.广州中医药大学研究生院，广东广州 510405；2.广州中医药大学附属中山中医院，广东中山 528400）

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉，阻断组织血液供应所引起的病理和临床状态[1]。由于PTE 的临床表现多种多样，缺乏特异性，临床上容易被漏诊和误诊。血栓阻塞肺动脉后，可引起肺动脉压进行性增高，最终引起肺功能严重损害、右心室肥厚和右心衰竭，甚至导致死亡。西医治疗本病主要采取溶栓、抗凝等治疗，治疗时间长，出血风险较大[2]。中医无“肺血栓栓塞症”这一病名，根据其临床特点及表现，有学者认为PTE 主要归属于“胸痹”范畴，瘀血闭阻心肺是其主要的病因病机[3-4]。因此，针对其主要病机，中医治疗以活血化瘀为基本法则。近年来，较多学者对活血化瘀法治疗PTE 进行了大量的临床研究，但由于研究质量高低不一，且各项疗效评价指标不一，缺乏一定的说服力。因此，本研究采用Meta分析对活血化瘀法治疗PTE 的临床疗效和安全性进行评价，以期为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方（Wangfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、中国临床试验注册中心（ChiCTR）等数据库自建库起至2021 年4月30日关于活血化瘀法治疗PTE的随机对照试验（RCT）研究文献，中文以“肺血栓栓塞症”“肺动脉栓塞”“肺栓塞”“肺动脉血栓栓塞”“活血”“祛瘀”“化瘀”等作为检索词，英文以“lung embolism”“pulmonaryembolism”“pulmonary thromboembolism”“pulmonary thrombosis”“Huoxue Huayu therapy”“invigorate blood”“remove blood stasis”“promoting blood circulation and removing blood stasis”等作为检索词。以CNKI为例，检索式为：（肺血栓栓塞症OR肺动脉栓塞OR 肺栓塞OR 肺动脉血栓栓塞）AND（活血OR祛瘀OR化瘀）。

1.2 纳入标准及分组、检测指标

①纳入研究的对象符合PTE 的诊断标准[5-6]；②干预措施：对照组接受PTE 西医常规治疗，观察组在对照组的治疗基础上加中医药活血化瘀法治疗；③结局指标：主要指标（总有效率）和次要指标[D-二聚体、动脉血氧分压（PaO2）、肌钙蛋白I（cTnI）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肺动脉压、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）]；④随机对照试验。

1.3 排除标准

①数据前后矛盾的文献；②重复发表的文献仅取1篇；③综述、理论性、个案报道的文献；④无法获取全文的文献；⑤以动物、细胞、组织为研究对象的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

2 名研究员按照检索词在各数据库独立完成文献检索，将筛选的文献一并导入NoteExpress文献管理软件，剔除重复文献，阅读文题和摘要排除不相关文献，认真阅读剩余相关文献全文，通过制作资料提取表对符合纳入标准的研究进行资料提取，提取内容包括：作者、发表年份、样本例数、随机方法、干预措施、结局指标、不良反应等。

1.5 文献质量评价

2 名研究员各自参考Cochrane 评价手册[7]对纳入的研究进行质量评价，如有分歧，2 名研究员先陈述各自理由，协商一致，或邀请第3名研究员指导评估。评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性结局报告以及其他偏倚来源。根据每一项研究，对上述6个方面给予低风险、高风险、未知风险描述。

1.6 统计分析

采用RevMan5.4 软件进行Meta 分析。首先将纳入研究进行异质性检验，当P≤0.1 且I2≥50%时，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析；当P＞0.1 且I2＜50%时，表示各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行合并分析。二分类变量以比值比（odds ratio，OR）为效应量，连续性变量单位相同时采用均数差（mean different，MD）作为效应量，单位不相同时使用标准均数差（standard mean difference，SMD）作为效应量。计算95%置信区间（confidence interval，CI）进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过各数据库初步检索获得文献共518 篇，经剔除重复文献、不相关文献、不符合纳入标准文献，最终纳入文献21 篇[8-28]，共1 798 例患者，其中对照组883 例，观察组915 例。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Bsic characteristics of included studies

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.2 文献质量评价

纳入的21 项研究均提到了随机分配，其中10项研究［5-6，10，12，14，19-20，22，24-25］使用随机数字表法，2项[12，20]采用顺序随机编号法，1 项[18]使用抽签法，1 项研究[14]采用excel 表格随机法，剩余各项研究[10-11，16，19，21，24，26]仅提及“随机”二字，未说明具体随机方法。21 项研究均未提及分配隐藏的方法；均未采用盲法；所有研究均无患者脱落。见图2。

图2 文献质量评价Figure 2 Evaluation of literature quality

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效 18项研究[8-10，12-23，25-28]报告了临床疗效，均用总有效率表示。异质性检验I2=0%，表示各研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示：与单纯常规西医治疗对比，中医活血化瘀法联合常规西医治疗可有效提高PTE 的临床疗效（OR=4.01，95%CI=2.94～5.48，P＜0.01）。见图3。漏斗图分析显示文献散点分布较对称，提示发表偏倚可能性较小。见图4。

图3 总有效率森林图Figure 3 Forest plot of total efficiency

图4 总有效率发表偏倚漏斗图Figure 4 Funnel plot of bias risk assessment for total efficiency

2.3.2D-二聚体 11项研究[9-15，17-18，22，26]报告了D-二聚体水平变化情况。异质性检验示：P＜0.01，I2=97%，说明纳入研究间有较大异质性。采用单项剔除的方法进行敏感性分析，发现异质性变化不大。按干预措施、治疗疗程等进行亚组分析，仍未找出异质性的来源。故选择随机效应模型合并分析，结果表明：活血化瘀法联合常规西医治疗可有效降低PTE 患者D-二聚体水平（SMD=-3.21，95%CI：-4.17～-2.25，P＜0.01）。见图5。漏斗图分析显示文献散点不对称，提示存在发表偏倚可能。见图6。

图5 D-二聚体森林图Figure 5 Forest plot of D-dimer

图6 D-二聚体发表偏倚漏斗图Figure 6 Funnel plot of bias risk assessment for D-dimer

2.3.3 PaO29 项研 究[10-11，13-14，17-19，23，28]报告了动脉血氧分压情况。异质性检验示：P＜0.01，I2=92%，说明各研究间有较大异质性。采用单项剔除的方法进行敏感性分析，发现异质性变化不大。按干预措施、治疗疗程等进行亚组分析，仍未找出异质性来源。故选用随机效应模型合并分析，结果表明：活血化瘀法联合常规西医治疗可有效提高PTE患者PaO2（MD=8.03，95%CI：6.18～9.88，P＜0.01）。见图7。

图7 动脉血氧分压森林图Figure 7 Forest plot of arterial partial pressure of oxygen

2.3.4 FEV1% 4 项研究[9，11-12，16]报告了FEV1%。异质性检验示：P＜0.01，I2=90%，说明各研究间有较大异质性。采用单项剔除的方法进行敏感性分析，异质性未见明显变化，未找到异质性的来源。故选用随机效应模型合并分析。结果表明：活血化瘀法中医治疗联合常规西医治疗可有效提高PTE 患者FEV1%（MD=7.69，95%CI=3.95～11.43，P＜0.01）。见图8。

图8 FEV1%森林图Figure 8 Forest plot of forced expiratory volume in the first second

2.3.5 CTnI 3项研究[10，15，17]报告了CTnI。异质性检验示：P=0.01，I2=85%，说明各研究间有较大异质性。采用单项剔除的方法进行敏感性分析，发现都爱博[10]的研究是异质性的来源，剔除后P=0.56，I2=0%。分析原始文献，考虑异质性的来源与该研究的纳入对象合并肺癌相关。故选用随机效应模型合并分析，结果表明：活血化瘀法联合常规西医治疗 可有效降低PTE患者cTnI水平（MD=-0.40，95%CI：-0.50～-0.31，P＜0.01）。见图9。

图9 cTnI森林图Figure 9 Forest plot of Troponin I

2.3.6 TNF-α5 项研究[12-13，18，22，24]报告了TNF-α的变化情况。异质性检验示：P＜0.01，I2=96%，说明各研究间有较大异质性。采用单项剔除的方法进行敏感性分析，剔除姬玉昆[24]的研究后发现P=0.02，I2=69%，异质性较前降低。分析原始文献，考虑异质性来源可能与该项研究的干预措施采用静脉联合口服抗凝治疗相关。故选用随机效应模型合并分析，结果表明：活血化瘀法联合常规西医治疗可有效降低PTE 患者TNF-α的水平（MD=-1.66，95%CI：-2.35～-0.97，P＜0.01）。见图10。

图10 肿瘤坏死因子-α森林图Figure 10 Forest plot of tumor necrosis factor-α

2.3.7 肺动脉压 2 项[11，23]研究报告了肺动脉压变化情况。异质性检验示：P＜0.01，I2=79%，表明2 项研究有较大异质性。对比分析2 篇原始文献，考虑异质性的来源可能与2 项研究的治疗疗程不一致相关。选用随机效应模型合并分析，结果表明：活血化瘀法联合常规西医治疗可有效降低PTE 患者肺动脉压（MD=-7.81，95%CI：-11.06～-4.57，P＜0.01）。见图11。

图11 肺动脉压森林图Figure 11 Forest plot of pulmonary artery pressure

2.3.8 不良反应 5 项研究[11，19-21，24]报告了不良反应，主要为血小板减少、胃肠道反应、皮疹、尿血、消化道出血、血红蛋白减少以及心源性休克。异质性检验示：P=0.28，I2=21%，表明各项研究间异质性较低，故选择固定效应模型合并分析，结果表明：活血化瘀法联合常规西医治疗PTE 不良反应较单纯西医治疗低（MD=0.38，95%CI：0.22～0.68，P＜0.01）。见图12。

图12 不良反应森林图Figure 12 Forest plot of adverse reactions

3 讨论

PTE是呼吸系统危急性疾病。过去受医疗条件的限制，PTE曾被国内医学界视为“少见病”，但近年来随着诊疗技术的不断提高，PTE 的诊断例数在迅速增加，但由于PTE 的症状表现多样、缺乏特异性，临床上尚有较多病例被漏诊和误诊[29]。目前西医对本病主要采用抗凝治疗。抗凝药物可以抑制各种凝血因子从而防止血栓再形成和复发，为机体发挥自身的纤溶机制来溶解血栓创造条件。但单独使用抗凝药物治疗PTE，治疗时间长，作用靶点单一，见效较慢[30]。中医药联合西医治疗PTE可发挥一定的优势[31-32]。本研究纳入21项RCT 进行Meta分析，结果表明，活血化瘀法联合常规西医治疗PTE 可提高临床疗效，对降低D-二聚体、CTnI、TNF-α、肺动脉压水平方面优于单纯西医治疗组，在改善PaO2方面也优于单纯西医治疗组，而不良反应的发生低于单纯西医治疗组，表明活血化瘀联合西医治疗肺血栓栓塞症具有一定的优势。

对纳入的21项研究进行分析，本研究存在一定的局限性：①部分纳入研究的样本量较少，需要增大样本量从而使研究结果更接近总体真实性；②纳入研究质量普遍不高，均未提及分配隐藏的方法及未采用盲法，部分研究结局指标较单一；③纳入研究中的受试者病程不一、治疗疗程参差不齐，由此产生的异质性可能会影响统计结果；④纳入研究均只对患者治疗后的疗效进行评价，未进行长期随访，缺少终点事件观察；⑤未检索出国外相关研究，不排除有种族以及地域的偏倚可能。

综上所述，目前研究证实活血化瘀联合常规西医治疗PTE 可提高临床疗效，改善相关实验室指标。但由于纳入研究的局限性，未来需要更多高质量的RCT进一步验证这一结论。