稳定性冠心病的抗栓治疗研究进展

董奇超 蒋峻

稳定性冠心病（stable coronary artery disease，SCAD），欧洲称之为慢性冠脉综合征，美国则称为稳定性缺血性心脏病，是相对于急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）而言的。SCAD 通常包括3 种情况，即慢性劳力性心绞痛、缺血性心肌病、ACS 经治疗后疾病稳定阶段。尽管SCAD 患者缺血性事件的发生率低于ACS 患者，但这些患者心肌梗死、缺血性脑卒中和心血管死亡的风险仍很高。抗栓治疗是预防SCAD 患者心血管事件复发的药物治疗基础。目前的指南推荐，是针对低至中度缺血危险患者使用单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）及对部分高危患者使用双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）的[1]。然而，即使充分采用规范的SCAD 二级预防，每年的心肌梗死或心血管病死亡率仍高达5%～7%[2-3]。如何实现更充分的抗栓治疗、在进一步降低心血管血栓性事件的同时不增加显著出血是冠心病领域专家们一直关注和探索的课题。迄今为止，许多大规模临床研究已经为SCAD 患者提供了多种抗栓策略，主要包括单纯抗血小板药物的抗栓方案和抗血小板药联合抗凝药的双通道抗栓方案。本文就此两种方案的研究进展作一综述。

1 单纯抗血小板药物的抗栓治疗

在预防血栓形成方面，阿司匹林和P2Y12 抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等）是最常用的抗血小板药物。这些药物可以单独使用或联合使用，即SAPT 或DAPT。

过去的50年中，SCAD 的长期抗栓治疗方案持续改进。20 世纪80年代和90年代的多项研究表明阿司匹林对心血管疾病的一级预防疗效确切。针对阿司匹林在二级预防心血管疾病的多项研究，抗栓治疗试验协作组进行了Meta 分析，其得出的结论促使阿司匹林成为心血管疾病二级预防的基础药物[4]。而随着近代药物的开发，更多种类的抗血小板药物加入到SCAD 的抗栓治疗队列中来。

在CHARISMA 试验中，Bhatt 等[5]想要确定在阿司匹林中加入氯吡格雷能否降低动脉粥样硬化血栓事件高危人群中的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险。15603例患者（患有慢性心血管疾病或有多种血栓形成危险因素者）被随机分为两组。DAPT 组患者接受低剂量阿司匹林联合氯吡格雷治疗，对照组接受低剂量阿司匹林和安慰剂治疗。在平均28 个月的随访中，DAPT 组的MACE 发生率为6.8%，对照组为7.3%（RR=0.93，95%CI：0.83～1.05，P＞0.05）。次要结局事件（包括因缺血性事件住院） 的发生率分别为16.7%和17.9%（RR=0.92，95%CI：0.86～0.995，P＜0.05）。严重出血率分别为1.7%和1.3%（RR=1.25，95%CI：0.97～1.61，P＞0.05）。由此得出，在SCAD患者或有多种心血管危险因素的患者中，与单用阿司匹林比较，氯吡格雷联合阿司匹林并未显示出对缺血事件的益处，反而可导致中重度出血风险趋势的增加。虽然进一步的亚组分析表明，DAPT 对有症状的患者（已确定有心血管疾病的患者）有潜在益处，但由于设计和分析方面的偏倚，这一结果有待验证。由此表明，无明确心血管疾病史的患者不应使用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗。

替格瑞洛是一种可逆性P2Y12 抑制剂，较氯吡格雷起效更快，血小板抑制效果更好。2015年，一项双盲的随机对照多中心试验PEGASUS-TIMI 54 纳入了21 162 例既往（1～3年前）心肌梗死的SCAD患者[6]。在接受低剂量阿司匹林的基础上患者们以1：1：1 的比例分配，分别加用替格瑞洛90 mg 2 次/d、替格瑞洛60 mg 2 次/d 和安慰剂。中位随访33 个月的结果显示，3年MACE 发生率分别为7.85%、7.77%和9.04%（90、60 mg 替格瑞洛组与安慰剂组的危险比分别为0.85、0.84，95%CI：0.75～0.96、0.74～0.95，均P＜0.01）。与安慰剂比较，两种剂量替格瑞洛组的MACE 发生率均有所降低。替格瑞洛组心肌梗死溶栓治疗临床试验法出血分级标准（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）大出血率（90 mg 组为2.60%，60 mg 组为2.30%）高于安慰剂组（1.06%），差异均有统计学意义（均P＜0.01），但3 组颅内出血和致死性出血的发生率分别为0.63%、0.71%和0.60%，差异无统计学意义（P＞0.05）。在THEMIS 试验中，Steg 等[7]在19 220 例50岁以上无心肌梗死及脑卒中病史的SCAD 伴糖尿病的患者中比较了替格瑞洛联合阿司匹林（DAPT 组）与单用阿司匹林的疗效。经过3.3年的平均随访，DAPT 组缺血性心血管事件发生率低于安慰剂组（7.7% 比8.5% ，HR=0.90，95% CI：0.81 ～0.99，P ＜0.05），TIMI 大出血发生率高于安慰剂组（2.2%比1.0%，HR=2.32，95%CI：1.82～2.94，P＜0.01），但致死性出血的发生率比较，差异无统计学意义（0.2%比0.1% ，HR=1.90，95% CI：0.87 ～4.15，P ＞0.05）。DAPT 与对照组的不可逆损害：全因死亡、心肌梗死、脑卒中、致命性出血或颅内出血的复合结局发生率相似（10.1%比10.8%，HR=0.93，95%CI：0.86～1.02，P＞0.05），出血的风险掩盖了缺血的效益。

通过对上述3 项研究的分析可得，DAPT 在降低SCAD 患者缺血风险的同时增加了出血风险。CHARISMA 试验及其亚组分析的结果，PEGASUS-TIMI 54、THEMIS 试验结果提示：既往心肌梗死、已确诊心血管疾病的SCAD 患者在DAPT 治疗中可获益，而对仅有一些危险因素如糖尿病的SCAD 患者进行DAPT 治疗无法获得临床净收益。此外，通过上述两项对替格瑞洛的试验可知，在行DAPT 方案治疗时，60 mg 2 次/d 的替格瑞洛相较于90 mg 2 次/d 获得临床净收益趋势更高。

除了氯吡格雷和替格瑞洛，临床仍有不少抗血小板药物，如同为P2Y12 抑制剂的普拉格雷，磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑等，这些药物与阿司匹林的联用组成的DAPT 在治疗SCAD 是否优于氯吡格雷及替格瑞洛有待进一步研究。对于SCAD，减少用药剂量能否获得更高的缺血出血事件净收益也值得探究。

随着治疗方式的发展，特定疗法的益处会随着时间的推移而改变，正如阿司匹林在心血管疾病一级预防中益处的转变。尽管20 世纪80年代和90年代的试验明确了阿司匹林在一级预防中的功效，但2018年发表的3 项随机对照临床研究显示，阿司匹林对心血管疾病的一级预防几乎没有净益处，甚至对老年人呈有害趋势[8-10]。分析显示，相较于上世纪末的研究，这些一级预防试验参与者的血压、胆固醇水平及吸烟率都更低，他汀类药物的使用率也远远高于历史上阿司匹林试验的参与者。因此最新的欧洲和美国心血管指南降低了阿司匹林在一级预防中使用的证据等级，阿司匹林对SCAD 中二级预防的疗效可能也随着更多现代二级预防疗法的加入而发生变化[4]。或许在CHARISMA、PEGASUS-TIMI 54、THEMIS 试验中去除阿司匹林，单纯使用P2Y12 的SAPT 反而能降低缺血事件而提升净收益。

2 抗血小板药联合抗凝药的双通道抗栓治疗

动脉粥样硬化血栓形成的病理生理学机制是动脉粥样硬化斑块的侵蚀或破裂，使内皮下基质暴露于循环血液中。这激活了循环中的血小板，促进血小板聚集并触发凝血级联反应。此外，组织因子在局部的释放使凝血因子X 转化为Xa，继而形成凝血酶、纤维蛋白，最终形成稳定的血栓。因此，位于血管壁的血栓是血小板活化、纤维蛋白和凝血酶形成的结果。这些机制表明，除了抑制血小板聚集以外，抑制凝血级联反应对有效预防冠状动脉（下称冠脉） 事件的发生也很重要。由此表明，对于SCAD 患者，除了控制心血管危险因素以外，抗血小板药物联合抗凝药物的双通道抗栓治疗（dual pathway inhibition，DPI）也很有必要。从维生素K 拮抗剂到直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant drugs，DOAC）联合阿司匹林的DPI，有许多学者为此做过探索，虽然对DPI 的结果大多来自于对ACS 患者的研究，但对SCAD 的抗栓治疗也有一定借鉴意义。

一项包含了14 项随机对照试验的Meta 分析比较了阿司匹林联合华法林与单用阿司匹林在ACS康复后患者（25 307 例）中的疗效，随访时间为3 个月至5年，结果显示控制国际标准化比值为2～3的情况下，两者联合在预防缺血事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性血栓栓塞性脑卒中）方面优于单独服用阿司匹林（OR=0.73，95%CI：0.63～0.84，P＜0.01）, 但可使主要出血风险增加一倍（OR=2.32，95%CI：1.63～3.29，P＜0.01）[11]。从结果综合来看，患者的全因死亡率没有降低，可能是因为出血风险抵消了缺血受益。

自DOAC 上市以来，因其更优的获益、无需常规抗凝监测和剂量调整，逐渐取代维生素K 拮抗剂，被广泛应用于临床实践。迄今，在仅接受阿司匹林的ACS 患者中，多项随机对照试验探索了不同DOAC 联合阿司匹林的DPI 治疗方案的潜力。在ESTEEM 试验中，直接凝血酶抑制剂西美拉加群和阿司匹林联合使用的DPI 策略在ACS 患者中展现了优势，与单独使用阿司匹林比较，未增加出血发生率，且显著降低缺血事件发生率[12]，然而，西美加群的肝毒性阻碍了对该方案进一步探索。此外，RE-DEEM 试验、RUBY-1 试验及AXIOM-ACS 试验分别探索过达比加群、达雷沙班、来他沙班联合DAPT 的DPI 方案，但该方案在ACS 患者中未对缺血事件产生明显益处，因此，研究人员放弃了对这些药物的研发[13-15]。在DOAC 中，对ACS 患者抗栓治疗进入临床Ⅲ期试验的仅有Xa 抑制剂阿哌沙班和利伐沙班。然而由于使用阿哌沙班的DPI 方案出血风险增加，联用利伐沙班的DPI 方案是迄今为止在ACS 患者抗栓治疗的临床Ⅲ期试验中唯一获得成功的[16]。

在这些试验的基础上，对SCAD 患者抗栓治疗具有里程碑意义的COMPASS 试验应运而生[17]。该试验假设利伐沙班联合阿司匹林或单独使用利伐沙班比单独使用阿司匹林能更有效地预防心血管事件复发，并且对SCAD 患者有较好的安全性。COMPASS 试验共招募了27 395 例患者（其中90%为SCAD 患者），并将这些患者随机分配至3 个组，单用阿司匹林100 mg 1 次/d 组、联用阿司匹林100 mg 1 次/d 及利伐沙班2.5 mg 2 次/d 组，或单用利伐沙班5 mg 2 次/d 组。结果显示，与单用阿司匹林组结果比较，单用利伐沙班组并未减少MACE 发生率（5% 比6%，HR=0.89，95% CI：0.78 ～1.02，P ＞0.05），反而增加了出血风险（3%比2%，HR=1.51，95%CI：1.23～1.84，P＜0.01）。另一结果比较令人欣喜，DPI 组较单用阿司匹林组主要结局事件发生率显著降低（4%比6%，HR=0.74，95%CI：0.65～0.86，P＜0.01），虽然DPI 组也导致了更多大出血事件（3%比2%，HR=1.66，95%CI：1.37～2.03，P＜0.01），但其主要为易于治疗的胃肠道出血而非增加致命性出血事件风险。综合死亡率来看，DPI 组较单用阿司匹林组降低了23%。Michiel 等[18]通过对这项试验进行进一步的分析得出，与阿司匹林组比较，DPI 组的大出血风险仅在治疗的第1年明显增加。此后，DPI 组的大出血风险与单独使用阿司匹林相似。与单用阿司匹林比较，联合治疗的净效益随着时间的推移而增加。因此，对于大多数SCAD 患者来说，阿司匹林联合利伐沙班是一种较阿司匹林单药治疗更佳的选择。基于这项临床试验，FDA 批准了在SCAD 患者中利伐沙班2.5 mg 2 次/d 与阿司匹林75～100 mg 1 次/d 的联用方案。后续，学者们又研究了DPI 方案中DOAC 的用药所需持续时间进行了研究，结果显示对于SCAD 患者，即使是联合使用小剂量的阿司匹林，也应避免长时间中断或停用小剂量的利伐沙班[19]。

除了COMPASS 试验以外，ATLAS ACS 2-TIMI 51 和VOYAGER PAD 试验也表明，通过选择性抑制Xa 因子来预防血栓形成的利伐沙班，减少了传统上认为主要是血小板相关的动脉粥样硬化血栓事件[20-21]。这可能与目前已在人体内鉴定出4 种蛋白酶激活受体（proteinase-activated receptors，PARs）相关。PAR1 和PAR4 在人的血小板上表达，并可被凝血酶迅速激活，进而导致血小板激活。故而Xa 因子抑制剂通过减少凝血酶的生成或抑制凝血酶的作用可降低PAR 介导的血小板活化。其他类型的细胞(如血管平滑肌细胞和白细胞)中的PAR 信号介导可致动脉粥样硬化血栓形成。Xa 因子通过激活PAR1 和PAR2，凝血酶通过激活PAR1，均可促进促炎细胞因子的产生、内皮细胞黏附分子的表达以及内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖。据此有学者提出，这是一种调控动脉粥样硬化血栓形成的机制，利伐沙班可能显示出抗动脉粥样硬化血栓形成的作用[16，22]。因此可以认为，利伐沙班的上述作用与P2Y12 抑制剂阻断ADP 受体和阿司匹林抑制环氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）的作用互补。这些协同作用支持上述药物在临床治疗上的联合应用。

3 抗栓治疗的合理选择

在选择抗栓治疗方案前，应充分权衡患者的缺血获益和出血风险，使抗栓治疗的净收益最大化。为此，专家学者们拟摸索出一套完善的缺血与出血的风险评分系统用于指导抗栓方案的合理选择。目前，临床上已有较多评分标准用于区分患者的缺血或出血风险，针对SCAD 患者的评分有：DAPT 评分、PRECISE-DAPT 评分、TRS2 及P 评分等[23]。学者们在前人研究的基础上通过权衡出血和缺血风险制定了SCAD 患者抗栓治疗的流程（图1）[24]。

图1 稳定性冠心病（SCAD）患者的抗栓治疗流程（SAPT 为单药抗血小板治疗；DPI 为双通道抗栓治疗；DAPT 为双联抗血小板治疗）

此外，血小板功能检测和患者基因检测指导下的用药也在探索当中。在P2Y12 受体抑制剂中，氯吡格雷和普拉格雷（噻吩吡啶类） 需要细胞色素P450 酶系统转化才能成为活性代谢物。基因的多态性，特别是细胞色素P450 酶系统功能缺失突变已被证明可导致氯吡格雷向活性代谢物的转化受损，从而导致血小板高反应性[25]。这在氯吡格雷使用的患者中较为常见（报道为7%～75%），然而在普拉格雷中则较少发生[26-27]。血小板高反应性可增加支架内血栓形成和MACE 发生率，而血小板低反应性则与出血时间增加相关。因此血小板功能检测和基因分型或许可以指导缺血或出血风险分层以及噻吩吡啶类P2Y12 受体抑制剂的个体化治疗。

目前亦有一些针对ACS 患者的随机对照试验结果可供借鉴。TROPICAL-ACS 试验表明：在主要净临床获益终点方面，在血小板功能检测指导下普拉格雷降级为氯吡格雷并不劣于标准普拉格雷治疗[28]。血小板功能检测指导下的治疗，缺血事件相近而出血事件（主要是小出血）减少。然而在使用氯吡格雷时，指导降级组中的10 例患者中有4 例在2周后因为血小板高反应性而重新使用普拉格雷。虽然该试验没有检测缺血事件的非劣效性，但血小板功能检测指导组的低MACE 发生率是可靠的。因此，在特定的临床情况下，如出血风险高或近期发生出血事件，可以考虑采用血小板功能检测指导的P2Y12 抑制剂降级治疗。在TAILOR PCI 试验中，通过对功能缺失等位基因携带者亚组分析显示，阿司匹林联合氯吡格雷与标准治疗比较，基因检测指导下的治疗可减少MACE 发生率[29]。在植入冠脉支架的患者中，一项纳入了11 项随机对照试验和3 项观察性研究、20 743 例患者的Meta 分析评估了基因检测或血小板功能检测指导下抗血小板治疗与标准抗血小板治疗的安全性和有效性[30]。结果显示，基因检测或血小板功能指导下进行抗血小板治疗，可显著减少主要心血管不良事件的风险以及脑卒中风险，并且可降低轻度出血风险；而两组之间，在全因死亡和大出血的风险比较差异无统计学意义（P＞0.05）。综合上述几项研究结果来看，基因检测或血小板功能指导下进行抗血小板治疗可以改善复合终点结局，安全性良好。

4 小结

目前，阿司匹林是SCAD 患者抗栓治疗的首选，然而最近的研究结果表明在他汀类等药物的二级预防下以及日益增多的抗血小板药物开发下，其在SCAD 患者抗栓治疗中的地位有所下降。尽管现有的治疗方法可以限制动脉粥样硬化进展并稳定现有斑块，但缺血事件的残留风险仍然存在。对此，专家学者们一直在探索在不增加出血风险情况下能够进一步减少血栓性事件的新方案。其中，COMPASS 研究中的DPI 方案是SCAD 抗栓治疗临床试验历程中的一项重要突破，也为SCAD 的抗栓治疗提供了新思路。此外，对于SCAD 患者的出血及缺血风险评估标准也在摸索当中，以期在其指导下对患者进行个体化治疗，使患者在缺血及出血的平衡中获得最大净效益。