小剂量激素辅助环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的疗效及对炎症介质的影响

彭霞

（河南科技大学第一附属医院 洛阳471003）

膜性肾病（Membranous Nephropathy,MN）属于肾病综合征中常见的一种病理类型，病变主要在肾小球基底膜。MN是以肾小球毛细血管袢上皮侧可见大量免疫复合物，在肾脏的脏层上皮细胞沉积，基底膜弥漫增厚，不伴有明显细胞增生的独立性疾病[1]。患者主要表现为蛋白尿、水肿或血尿。MN按发病原因可分为特发性MN（IMN）和继发性MN。IMN大多与抗磷脂酶A2受体抗体相关，继发性MN往往继发于某些系统性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。目前临床针对IMN主要采用免疫和非免疫治疗。尿蛋白定量＜3.5 g/d、血浆白蛋白正常或轻度降低、肾功能正常的年轻患者采用非免疫治疗。蛋白尿＞3.5 g/d且伴肾功能减退，或蛋白尿＞8.0 g/d的高危患者应予以免疫治疗。IMN发病机制是由自身免疫损伤引起的，而环磷酰胺是一种免疫抑制剂，可以抑制肾小球炎症反应，减轻肾小球间质纤维化，并且可以预防疾病进展为终末期肾病。然而大量研究发现，环磷酰胺单独使用疗效欠佳，且存在骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等不良反应[2]。糖皮质激素有调节体液平衡、抗炎、抗过敏、抗休克及免疫抑制作用，是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。本研究分析小剂量激素辅助环磷酰胺治疗IMN患者的临床疗效及对肾功能指标、炎症介质的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月～2021年1月我院确诊的80例IMN患者，随机分为观察组和对照组，各40例。观察组男25例，女15例；年龄35～68岁，平均（47.02±10.30）岁；肾活检分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期16例，Ⅲ期1例。对照组男24例，女16例；年龄33～66岁，平均（46.20±10.61）岁；肾活检分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期18例，Ⅲ期2例。两组年龄、性别、分期等一般资料比较无显著性差异（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。纳入标准：符合IMN诊断标准[3]；血清白蛋白＜30 g/L，尿蛋白定量＞3.5 g/d；患者及家属知情同意。排除标准：对本研究所选药物过敏者；处于哺乳期或妊娠期女性；合并恶性肿瘤、高血压、血液系统及肝功能异常者。

1.2 治疗方法 两组均接受低盐饮食、利尿消肿和相关对症治疗等基础治疗。对照组给予糖皮质激素治疗，采用醋酸氢化可的松片（国药准字H31021270）口服，20～30 mg/d，清晨服2/3，午餐后服1/3。在应激状况时，适当加量，最大剂量不超过80 mg，分次服用。观察组给予小剂量激素辅助环磷酰胺治疗。采用醋酸氢化可的松片口服，10～20mg/d，清晨服2/3，午餐后服1/3，在应激状况时，应适当加量。复方环磷酰胺片（国药准字H22024183），口服，每天2～4 mg/kg，连用10～14 d，休息1～2周重复。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标 （1）临床疗效。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及无效（NR）。CR：水肿消失，尿蛋白定量＜0.5 g/24 h，血清白蛋白≥35 g/L，肾功能稳定；PR：水肿消失，尿蛋白定量0.5～3.5 g/24 h，且降低50%以上，血清白蛋白≥30 g/L，肾功能改善；NR：未能达到上述缓解标准。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。（2）肾功能指标及炎症介质水平。采用全自动生化分析仪检测患者治疗前后血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、24 h尿蛋白定量水平，通过CT测定对比剂的肾清除率计算肾小球滤过率（GFR）。抽取患者治疗前后清晨空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心后取上层血清，采用ELISA检测进行血清白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。（3）不良反应。比较两组治疗期间血压升高、肝功能损伤和肺部感染发生率。

1.4 统计学分析 采用SPSS18.0统计学软件分析处理数据，满足正态分布且方差齐的计量资料以（±s）表示，采用样本独立t检验比较组间差异，计数资料以%表示，采用χ2检验，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为85.00%，高于对照组的65.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后炎症介质水平比较 治疗后，观察组血清IL-6、IL-18及TNF-α水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后炎症介质水平比较（pg/L，±s）

表2 两组治疗前后炎症介质水平比较（pg/L，±s）

TNF-α治疗前 治疗后对照组观察组组别 n IL-6治疗前 治疗后IL-18治疗前 治疗后40 40 t P 66.45±18.20 68.21±17.13 0.445 0.657 30.05±5.56 25.10±4.85 5.566<0.001 15.89±5.18 16.10±4.96 0.185 0.854 13.96±3.42 9.21±2.80 6.797<0.001 83.31±84.96 85.29±85.35 0.104 0.917 58.28±15.60 48.62±16.10 2.752 0.008

2.3 两组治疗前后肾功能指标水平比较 治疗后，两组BUN、GFR水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；观察组SCr水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肾功能指标水平比较（±s）

表3 两组治疗前后肾功能指标水平比较（±s）

GFR（ml/min）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n BUN（mmol/L）治疗前 治疗后SCr（μmol/L）治疗前 治疗后40 40 t P 6.41±1.23 6.35±1.47 0.198 0.844 6.20±1.43 5.99±1.48 0.645 0.521 72.25±11.68 72.41±11.96 0.061 0.952 66.62±11.12 61.72±10.12 2.061 0.043 80.06±14.59 80.98±14.68 0.281 0.779 79.18±13.59 80.15±13.68 0.318 0.751

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组出现肝功能损伤1例、血压升高1例，对照组出现肺部感染2例、血压升高1例，观察组不良反应发生率为5.00%，对照组不良反应发生率为7.50%，两组比较无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论

IMN患者主要临床表现为肾病综合征，可导致肾静脉血栓形成，当病情发展到晚期时，肾功能明显恶化，甚至导致肾功能衰竭。IMN发病机制较为复杂，有研究显示，M型磷脂酶A2受体、遗传、环境等因素可能参与了IMN发生、发展过程[4]。目前临床主要治疗方法有免疫抑制剂治疗、非免疫制剂治疗、中药治疗等。既往研究显示，采用激素联合免疫抑制治疗IMN，多数患者可以获得较好的临床效果[5]。本研究采用小剂量激素辅助环磷酰胺治疗IMN，研究结果显示，观察组治疗总有效率为85.00%，高于对照组的65.00%，表明小剂量激素辅助环磷酰胺治疗IMN疗效显著。

IL-6是具有多效和冗余功能活性的细胞因子，IL-6水平与肾脏系膜细胞和基质增生有关，可有效抑制肾小球疾病的发展。IL-18在机体抗感染、免疫调节以及抗肿瘤等方面发挥着积极作用。肾小球内皮细胞的炎性损害程度与TNF-α密切相关。本研究结果显示，治疗后，观察组血清IL-6、IL-18及TNF-α水平均明显低于对照组，提示小剂量激素辅助环磷酰胺治疗可改善IMN患者机体炎症水平，具有较好的抗炎作用，减轻炎症反应对肾脏的损伤。本研究结果显示，治疗后，两组患者BUN、GFR水平比较无显著差异，观察组SCr水平明显低于对照组。SCr浓度的增高提示患者存在肾功能不全，临床上常将该项指标作为氮质血症、肾功能衰竭、尿毒症的辅助诊断和病情观察指标，SCr水平的降低提示肾功能改善。两组不良反应发生率比较无显著性差异，提示小剂量激素辅助环磷酰胺治疗IMN患者，不增加不良反应，安全可靠。

综上所述，小剂量激素辅助环磷酰胺治疗IMN可取得良好的效果，能进一步改善IMN患者的微炎症状态，减轻炎症反应对肾脏的损伤，且可以降低SCr水平，对肾功能有一定改善作用，保障患者生命健康安全，促进IMN患者病情控制和改善。