胸腺鳞状细胞癌41例临床病理分析及PD-L1表达的意义

吴 龙，冯昌银，黄建平，杨映红

胸腺上皮性肿瘤是胸腺最常见的肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌。WHO(2015)胸腺肿瘤分类包括：鳞状细胞癌、基底样癌、黏液表皮样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、肉瘤样癌、腺癌和未分化癌等，其中鳞状细胞癌最常见[1]。原发性胸腺鳞状细胞癌的诊断需结合临床特点、影像学表现、组织学及免疫组化检查。由于该肿瘤少见，有关胸腺鳞状细胞癌的临床病理特征分析及其PD-L1表达的报道较少。本文着重探讨原发性胸腺鳞状细胞癌的临床病理学特征及预后因素，旨在为临床与病理医师提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2012年1月～2017年12月福建医科大学附属协和医院病理科存档的胸腺瘤及胸腺癌492例，其中胸腺瘤438例，胸腺癌54例。胸腺鳞状细胞癌41例，占胸腺上皮性肿瘤的8.3%，占胸腺癌的75.9%。男性28例，女性13例，男女比为2.15 ∶1，年龄9～74岁，中位年龄58岁，发病高峰年龄为50～59岁。另对2019年1月～2021年1月存档的253例肺鳞状细胞癌中PD-L1的表达结果进行统计分析。

1.2 方法复习所有病例的HE切片并统计组织学特征。选取典型切片对应的蜡块，4 μm厚制片，行PD-L1(兔单抗，克隆号SP263，即用型)、CD5、CD117、Ki-67等免疫组化染色，以上抗体均购自瑞士罗氏公司，采用OptiView法，每次试验均设阳性和阴性对照，由罗氏Ventana BenchMark ULTRA免疫组化仪完成。收集所有病例的病理切片及蜡块，经两位资深病理专业医师参照WHO(2015)胸腺肿瘤分类[1]标准进行组织学分类。

1.3 判断标准CD5、CD117阳性定位于细胞膜，Ki-67阳性定位于细胞核。由经过PD-L1阅片培训的病理医师进行PD-L1判读，判读标准按有任何强度细胞膜和(或)细胞质染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的百分比≥1%为PD-L1阳性，<1%为阴性，≥50%为高表达，<50%为低表达[2]。

2 结果

2.1 临床特征患者临床表现以胸闷、胸痛、咳嗽为主，其他症状还有肩背疼痛、气促、声嘶、上腔静脉综合征、重症肌无力等，部分患者无症状，为体检发现。对有完整资料的37例胸腺鳞状细胞癌患者进行Masaoka分期，其中Ⅲ期22例，Ⅳ期15例。手术切除标本30例，其中28例为完整切除，2例为部分切除；21例患者术后辅助放疗和(或)化疗，5例仅行化疗和(或)放疗，6例未治疗。确诊时15例(15/41，36.6%)已发现1处或多处转移，转移部位包括肺(11/15，73.3%)、骨(4/15，26.7%)、胸膜(3/15，20%)、肝脏(3/15，20%)、淋巴结(3/15，20%)、心包(3/15，20%)、膈神经(1/15，6.7%)、肺动脉(1/15，6.7%)。本组41例随访6～97个月，其中26例无进展生存(63.4%)，15例(36.6%)死亡，中位生存时间为54个月，平均生存时间为57.7个月，5年生存率为21.4%。

2.2 影像学特征CT示肿瘤位于前纵隔或前上纵隔，界限大多不清(22/37，59.5%)，部分界清(15/37，40.5%)。大部分密度不均匀(31/41，75.6%)，轻度至显著强化均可出现。部分伴囊性变(8/41，19.5%)，本组中伴囊性变者均为低分化鳞状细胞癌。

2.3 病理检查

2.3.1眼观 本组10例为穿刺活检组织，31例为手术切除标本。肿瘤最大径1.0～12.0 cm。切面常为灰白色，质韧，无包膜，界欠清；小部分有包膜、界清。8例存在囊性变。

2.3.2镜检 胸腺鳞状细胞癌与其他部位鳞状细胞癌形态相似，可分为高、中、低分化，以非角化型较多见，常为低分化。本组低分化39例，中分化2例，高分化0例，部分病例背景中有丰富的淋巴细胞(图1A、B)。

2.3.3免疫表型 CD5阳性率为95.1%(39/41)(图1C)。41例CD117均阳性(图1D)。Ki-67增殖指数为8%～95%。PD-L1阳性率为82.9%(34/41)，高表达率为26.8%(11/41)(图1E、F)。PD-L1表达与肿瘤大小及背景中淋巴细胞相关，肿瘤最大径≥6.0 cm以及背景富于淋巴细胞浸润者PD-L1阳性率更高(P<0.05，表1)。胸腺鳞状细胞癌中PD-L1阳性率明显高于肺鳞状细胞癌(82.9%vs60.9%)，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表1 胸腺癌中PD-L1表达与临床病理特征的关系

图1 A.富于淋巴细胞的低分化鳞状细胞癌；B.胸腺鳞状细胞癌示背景缺乏明显的淋巴细胞浸润；C.低分化胸腺鳞状细胞癌CD5阳性，OptiView法；D.低分化胸腺鳞状细胞癌CD117阳性，OptiView法；E.低分化胸腺鳞状细胞癌PD-L1高表达，OptiView法；F.低分化胸腺鳞状细胞癌PD-L1阴性，OptiView法

表2 肺鳞状细胞癌和胸腺鳞状细胞癌中PD-L1的表达[n(%)]

3 讨论

胸腺癌是一类原发于胸腺的恶性上皮性肿瘤，缺乏胸腺分化，无特殊的组织病理学特征可以区分原发或转移性肿瘤[3]。最常见的类型为鳞状细胞癌[4]，占胸腺上皮性肿瘤的7.2%，占胸腺癌的72.4%。男性多发，中位年龄65岁(24～85岁)。常见的临床表现为纵隔占位压迫引起的胸痛、气短、呼吸困难、咳嗽、声嘶、吞咽困难、上腔静脉综合症、膈神经麻痹，少数无症状患者为影像学检查时偶然发现[3,5-6]。<5%患者表现为重症肌无力[7]。本组患者临床特征与文献报道相似。

胸腺鳞状细胞癌CT表现为前纵隔肿块，界限清或不清，边缘不规则，可因伴坏死、囊性变、出血而密度降低[3,5-6,8]。MRI的T2WI前纵隔肿物内点状低密度高度提示胸腺癌[9]。Weissferdt等[5]报道的6例囊性胸腺鳞状细胞癌均为高分化。本组中伴囊性变者均为低分化鳞状细胞癌，2例中分化鳞状细胞癌不伴囊性变，提示囊性变与组织学分化程度的相关性仍需积累更多病例进一步证实。

胸腺鳞状细胞癌与其他部位鳞状细胞癌形态相似，可分为高、中、低分化，以非角化型较多见，多为低分化。本组低分化39例，中分化2例。2例合并B3型胸腺瘤，文献报道其还可与AB型胸腺瘤混合[10]。多发性胸腺鳞状细胞癌少见，Jin等[11]的研究结果提示多结节可能为胸腺内转移而来。胸腺鳞状细胞癌表达鳞状细胞癌标志物CK、CK5/6、p63、p40，还特异性表达CD5、CD117以及PAX8[12]。

鉴别诊断：(1)B3型胸腺瘤：EZH2、C-Kit、CD205组合使用可辅助鉴别，其敏感性和特异性可达96.3%和100%。EZH2在胸腺鳞状细胞癌中的表达显著高于B3型胸腺瘤，CD205在B3型胸腺瘤中强阳性，在胸腺鳞状细胞癌中弱阳性或阴性。CD117和CD5在胸腺鳞状细胞癌中的表达显著高于B3型胸腺瘤[13]。(2)转移性鳞状细胞癌：有其它部位鳞状细胞癌病史，文献报道胸腺鳞状细胞癌中CD117、CD5、PAX8的阳性率分别为84%、53%、69.2%，而肺鳞状细胞癌中CD117、CD5、PAX8的阳性率分别为26.6%、0、5.8%，胸腺鳞状细胞癌可不同比例表达以上指标的两两组合，而肺鳞状细胞癌无以上指标双阳性组合。因此CD5、CD117以及PAX8联合使用可以鉴别胸腺鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌[12,14]。

治疗首选手术切除，完整切除者总生存期好，术后无瘤生存时间长[7]。肿瘤分期为Ⅰ、Ⅱ期，并且手术切缘干净者预后好。还可辅以放、化疗、分子靶向治疗[3]。大部分患者诊断时处于Masaoka分期Ⅲ/Ⅳ期，中位生存时间为59个月，5年总生存率为49%[4]。可转移至淋巴结、肺、胸壁、骨、脑、肾脏、肝脏、甲状腺及小肠[3,6,15]。本组患者5年生存率(21.4%)低于文献报道，差异性可能与病例数量较少有关。

多个研究显示PD-L1在胸腺癌中有较高的阳性率，并且显著高于其他类型胸腺瘤[2,16-17]。最近Chen等[18]的Meta分析显示180例胸腺癌中PD-L1阳性率为56.6%。本组PD-L1阳性率为82.9%，显著高于肺鳞状细胞癌(60.9%，P<0.05)。PD-L1表达还与背景淋巴细胞以及肿瘤大小相关(P<0.05)，因此对于背景富于淋巴细胞以及肿瘤最大径>6.0 cm的胸腺癌患者，可推荐行PD-L1检测以指导治疗。目前关于胸腺鳞状细胞癌抗PD-L1治疗的研究较少，相关文献[19-20]报道显示，抗PD-L1治疗效果明显且不良反应小。因此，对于胸腺癌尤其是进展期、无法行手术切除的患者，抗PD-1治疗是一个新的、可行的治疗方法，PD-L1的检测可以筛选出对抗PD-1治疗有效的患者。

胸腺鳞状细胞癌为胸腺最常见的原发恶性肿瘤，具有较高的转移率和病死率，预后差。治疗首选手术切除，可辅以放疗、化疗。本组胸腺鳞状细胞癌中PD-L1阳性率高，可为临床免疫治疗提供依据，但仍需积累更多病例进一步验证。